核心概念神经科学与心理学收藏的文章发布日期:2020年2月28日

使用动物模型研究脑外伤

作者

Milin Kurup

Guriel金

林赛明天

塞缪尔·鲁伊斯

王家武

年轻的评论家

麦克斯韦

摘要

在美国，每年有280万急诊室就诊的创伤性脑损伤(TBI)，约有120万人因TBI而患有脑功能问题。尽管从实验和临床研究中获得了许多关于损伤如何发生的信息，但目前还没有有效的TBI治疗方法。为了了解脑外伤对大脑和脊髓的影响，科学家们使用动物模型作为一种具有成本效益的研究方法。更大的动物模型，如猪或羊，在身体功能上更接近人类。然而，使用啮齿动物模型是首选，因为它们易于在实验室中工作。重要的是，这也符合国家建议使用最低的哺乳动物物种，可以为科学问题提供答案。利用啮齿动物，科学家可以控制特定的细节，比如脑损伤的类型和损伤的严重程度。在科学实验中伤害动物存在伦理问题，但科学家们做出了巨大的努力，以确保这些动物得到最人道的待遇。最近，动物模型被用于发现某些蛋白质，即存在于脑外伤患者大脑中的生物标记物，并可能导致新疗法的开发，以预防或减少脑外伤导致的残疾。

为什么我们需要了解创伤性脑损伤?

脑外伤创伤性脑损伤是世界各地所有年龄段人群受伤和死亡的主要原因之一。外伤性脑损伤造成数十万人死亡，数百万人受伤。创伤性脑损伤发生在儿童和成人身上，包括车祸、摔倒、车祸。-行人伤害、军队爆炸伤害和运动伤害。脑损伤会对一个人的生活质量产生终身影响。接触性运动，如橄榄球、足球、拳击和曲棍球都可能导致tbi。反复的头部创伤会导致慢性创伤性脑病这是一种由反复头部损伤引起的大脑退化，导致记忆和其他大脑技能的丧失。CTE与一种叫做τ蛋白在大脑里。CTE开始于情绪和冲动控制问题，逐渐发展为毁灭性的大脑功能丧失，类似于阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等疾病。考虑到包括儿童在内的数百万人从事接触性运动，了解TBI和CTE是一个重要的国家健康问题。

为了了解创伤性脑损伤，科学家们理想的做法是研究创伤性脑损伤患者的脑组织。然而，脑组织样本很少能从病人身上得到。大脑样本死后(死后)致命性创伤性脑损伤病例可以被科学家研究，但这不足以理解疾病过程。动物模型为外伤性脑损伤的研究提供了一种重要的方法。动物模型帮助科学家研究和找到治疗困难或不困难的疾病和失调的方法道德在人类身上进行研究[3.,4]。

什么是动物模型?

动物模型是非人类物种，研究和比较，以了解共同的生物过程。动物模型在人体外伤性脑损伤研究中占有重要地位。用于实验的动物有很多种。虽然较大的动物在身体过程上与人类更相似，但由于啮齿动物体积小，成本低，而且易于在同一实验中研究多个小动物，因此最常被用作动物模型。用于TBI研究的动物包括小鼠、棕色大鼠、雪貂和家猪。其中一些动物的大脑与人类相似，可用于研究人类TBI的机制和潜在治疗方法(图1) [4]。

图1 -这张图显示了人类、雪貂和老鼠大脑的解剖结构。

小动物与人类有一些共同的结构特征，在研究创伤性脑损伤中很重要，尽管许多动物的大脑比人类的大脑小。人类大脑通常重约1.4公斤，小鼠/大鼠大脑为0.002公斤，猪脑为0.18公斤，猫脑为0.03公斤，雪貂脑为0.84公斤，羊脑为0.14公斤[1,2,5]。

为了使TBI动物模型更像人类，科学家们首先将人类tau基因注入动物体内。请注意，所有的创伤性脑损伤研究都是在麻醉动物身上进行的，因此它们不会遭受任何疼痛。然后，科学家们使用不同的机制在动物身上引起创伤性脑损伤。与脑外伤严重程度无法控制的人类不同，当使用动物模型时，科学家可以完全控制他们所管理的损伤类型，他们可以仔细测量动物对脑外伤的特定生物和行为反应。科学家们使用了几种方法来模拟人类的大脑损伤。不同的TBI模型包括对大脑产生局部损伤，可能发生在脑震荡中的更广泛的损伤，以及经常在士兵身上看到的诱发爆炸损伤的方法。如上所述，由于动物处于麻醉状态，它们感觉不到疼痛，科学家在进行实验时也不会受到任何可能的伤害。在对动物施加这些伤害后，科学家们收集了动物在一定时间内的反应数据，并将其与人类患者的数据进行比较[1,4,5]。

我们在动物模型的大脑中看到了什么?

为了研究创伤性脑损伤，科学家们经常观察一种叫做生物标记物．生物标记物是一种疾病过程的测量方法，通常在疾病发生后进行测量焦受伤？一个典型的生物标志物是你的血糖水平，作为监测糖尿病的一种方式。在脑外伤中，我们感兴趣的生物标志物包括tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白、泛素羧基末端水解酶L1、神经元特异性烯醇化酶。所有这些蛋白质都是构成人类和动物模型脑细胞的分子结构的一部分，就像支撑房子框架的木头一样。当有人遭受创伤或受伤时，这些大脑蛋白质会分裂，导致脑细胞退化，破坏大脑的框架。让我们以tau蛋白为例。在被称为神经元的脑细胞中，tau蛋白帮助构成细胞细长臂的结构，称为轴突，与其他神经元通信。tau蛋白的沉积会破坏脑细胞之间的交流，从而导致思维和行为紊乱。tau蛋白的积累会导致记忆丧失、行动迟缓、智力丧失和其他毁灭性的行为变化。与tau蛋白类似，所有列出的其他蛋白质也以类似的方式在大脑中积累，并具有类似的毁灭性影响。 Scientists have been trying to determine what leads to increases in the formation of these protein deposits and how to limit them (图2) [3.,4]。

图2 - Tau蛋白就像连接木屋框架的钉子。

Tau蛋白将脑细胞的微观部分连接在一起，形成它们的结构。在创伤性脑损伤期间，撞击的影响会导致tau蛋白与其他化学物质反应并从结构上脱落。这些tau碎片聚集起来，形成称为tau斑块的堆积物。这些斑块会在框架周围造成混乱，就像建筑混乱一样。斑块会导致大脑功能障碍，并导致记忆丧失、运动问题和其他行为变化[4]。

使用动物模型的好处是什么?

动物模型的使用使研究人员能够以一种由于伦理问题而无法在人类患者身上进行的方式来研究疾病。人类和动物具有相似的基本细胞过程，因此从动物身上收集的数据可以可靠地预测人类的类似结果。动物研究还使科学家能够从许多不同的动物身上收集数据，这增加了研究结果的可靠性。一些实验动物，如老鼠，繁殖数量非常大，所以有很多老鼠可以用于研究。

关于使用动物进行研究是对还是错有很多讨论。一些人认为没有足够的确凿证据来比较动物模型和人类模型。但其他人认为，在研究中使用动物是了解一些人类疾病并找到解决这些疾病的方法的唯一途径。TBI研究，例如关于tau生物标志物的新研究，帮助我们发现可能更好的脑震荡诊断，如果不使用动物模型，就不会在理解TBI方面取得突破。仅使用死后人类样本并不能提供足够的数据来检验生物标志物在TBI中所起作用的科学理论。动物模型帮助我们更快更有效地研究人类系统。

许多人为动物的道德权利而战，他们认为动物应该生活在没有作为实验对象的痛苦之中。为了保持道德实践，科学家们建立了监管委员会，以执行一套关于动物研究的严格规则。有些事科学家能做，有些事不能做，有些规则规定什么类型的研究动物模型能做，什么类型的研究动物模型不能做。这些规则支持三个R: replace、reduce和refine。科学家必须组织他们的实验，以便尽可能多地用其他非动物替代品取代动物。此外，科学家们必须计划他们的实验，以减少所用动物的数量，使之尽可能少，从而为他们的研究问题提供足够的证据。最后，科学家必须改进在动物身上做的程序，以减少对动物的过度伤害或痛苦。这些规章制度使科学家们能够在对动物造成最少后果的情况下取得好的结果。在利用动物模型了解人类疾病方面已经取得了重大突破，但希望随着技术的进步，科学家们将逐渐能够使用越来越少的动物进行研究[1,5]。

结论

动物模型是许多科学家研究的重要工具。对于像我们这样研究大脑的科学家来说，动物帮助我们研究人体最复杂的器官之一。动物模型帮助我们研究疾病的关键特征，这些特征很难用人类研究对象来研究。这些模型帮助我们理解了大脑中某些蛋白质(如tau)的积累会损害大脑的结构和功能的过程。有了这些信息，科学家们正在努力寻找限制tau蛋白积累量的方法，这反过来又可以减少CTE、阿尔茨海默氏症、帕金森症和其他大脑致残性疾病等严重疾病的影响。