文摘
细胞DNA可能偶尔有错误,称为突变,这可能导致各种疾病。癌症细胞突变的细胞失去控制其增长的能力。这些细胞分裂迅速,可以扩散到身体的其他部位。癌细胞的科学家们利用这个特性来设计各种疗法只杀死细胞快速分裂。但是如果癌细胞生长缓慢或停止生长?嗯,最近的证据表明,这类癌细胞确实存在。这些细胞,也称为癌症持续程序,通常non-growing细胞无法轻易消除传统癌症疗法。在本文中,我们将描述癌症持续程序是什么,为什么我们应该做出重大努力研究它们。
癌症:一个困难的问题
癌症是死亡的主要原因之一,而且许多科学家们一直在努力寻找治疗癌症的新方法。据估计,在2020年,将会有~ 180万新癌症病例和600000例癌症死亡仅在美国(1]。2015年,约802亿美元用于医疗费用相关的癌症(1]。然而,没有一个已知的治疗癌症的方法。那么,什么是癌症,为什么这么难治疗吗?
癌症是一组疾病,可以观察到我们的身体的各个器官/组织。细胞在癌症组织分化异常高的利率,这些细胞可以扩散到身体的其他部位通过血液和淋巴系统,这一过程被称为转移。这些异常增长的组织也被称为肿瘤。每一刻,数以百万计的细胞分裂和死亡在我们的身体。然而,细胞死亡和分裂的速度通常是严格控制下的特定的蛋白质。癌症通常是造成的突变错误的DNA。环境因素,如烟草中的化学物质或来自太阳的紫外线,会引起这些突变。DNA携带信息如何让所有细胞的蛋白质;因此,DNA的突变会导致异常的蛋白质。如果调节细胞生长的蛋白质进行突变,那么他们不正确的版本可能会导致不正常的细胞生长,可能导致癌症。
有超过200种不同的癌症类型,每种类型是由不同的基因突变引起的。同时,因为癌症细胞分裂得如此之快,他们倾向于更多的突变。所以,设计一个治疗所有类型的癌症是很困难的。最常见的癌症治疗的目标快速增长/细胞分裂,因为快速细胞分裂是癌细胞的主要特征之一。
癌症细胞持续程序是什么?
但是如果一些癌症细胞停止生长或保持休眠,这意味着在一个类似睡眠状态?最近的研究表明,一个小族群的癌细胞基本上停止增长的抗癌药物(2,3]。这些non-growing细胞也被称为癌症持续程序。因为他们不增长,抗癌药物没有攻击这些细胞。然而,一旦病人不再服药,休眠的持续程序再次醒来并恢复增长图1,2)。这使得完全根除癌症非常难以实现。
- 图1 - Persister vs。
- 耐药突变体。这个图显示了持续程序之间的区别(绿色)和耐药细胞(灰色)。正常的癌细胞(橙色)不生存高剂量的抗癌药物。(一)持续程序在治疗和药物被移除时恢复增长。产生的子细胞持续程序类似于原始细胞群和敏感药物。(B)耐药细胞可以经受住了药物治疗,但他们的女儿细胞耐药性,因为电阻是通过细胞分裂传染性,但使细胞持续不是(创建的特征Biorender.com)。
- 图2 -隔离的癌症持续程序。
- 黑色素瘤(皮肤癌)细胞治疗非常高浓度的药物吉西他滨呼吁3天。3天之后,持续程序收集细胞存活和再生的无毒的环境。然后再生的细胞治疗再测试他们对药物的敏感性。你可以看到持续程序细胞可以再生,形成子细胞切除后的药物。正如预期的那样,子细胞在很大程度上成为敏感药物治疗了。
一些癌症细胞成为持续程序如何?缺乏营养和氧气会使一些癌细胞休眠。抗癌药物也可以引发一些细胞休眠。这会带来另一个问题:如果休眠能帮助癌细胞生存治疗,为什么只有一些细胞处于休眠状态?不会是有利于所有肿瘤细胞持续程序?好,只有一些细胞成为持续程序的原因之一是,癌症细胞是高度多样化。基本上,癌症细胞有不同的身体特征,类似的方式,每个人都有自己的个性。这意味着每个癌细胞可能稍微不同于其他癌症细胞群。如此,一些细胞可能有某些蛋白质,允许他们进入休眠状态,而其他则不然。不幸的是,仍有许多悬而未决的问题关于癌症持续程序,我们还需要做很多研究,理解不了这些细胞。
如何持续程序细胞存活药物治疗吗?
在讨论持续程序细胞存活药物治疗之前,我们需要首先了解耐药肿瘤细胞之间的差异和持续程序细胞。记得我们讨论了DNA突变可以通过干扰细胞生长导致癌症?耐药癌细胞额外突变的肿瘤细胞,让它们生存的药物治疗和继续增长,即使是在药物的存在。这些细胞,在细胞分裂时,可以产生新细胞,称为子细胞,耐药。持续程序,另一方面,不增加或增加药物治疗期间只有非常缓慢。一旦持续程序开始分裂,它们产生的子细胞,抗癌药物敏感。这是说,与抵抗,持续程序不是剧增的生存机制通过细胞分裂(图1)。
所以,我们知道,持续程序细胞存活药物治疗,因为他们暂时休眠。然而,可能有其他机制在起作用,帮助这些药物治疗持续程序细胞生存。这些机制是什么?一种可能性是,持续程序可能推动药物的细胞比non-persisters以更高的速度。或者,持续程序可能更有效地修复由药物引起的。最近,研究表明,持续程序可能包含特殊细胞酶non-persisters没有(2,3]。这些酶帮助持续程序生存不同的压力在他们的环境中,包括药物。这些发现是一个重要的一步理解持续程序细胞是如何工作的。仍需要更多的研究之前,我们将持续程序有一个清晰的理解。然而,开展这些研究我们需要克服一些障碍,其中之一是能够单独从“正常”持续程序细胞癌细胞。
我们如何研究持续程序细胞?
研究持续程序细胞的第一步是把它们与正常的癌细胞。我们怎么实现呢?我们可以用药物治疗癌症细胞很长时间了。这种治疗应该杀死正常细胞而不是持续程序。治疗后,我们把毒品,然后再生持续程序细胞在新的环境中没有药物。持续程序细胞最终醒来,乘子细胞。然后,我们可以治疗药物的子细胞和测试他们是否敏感治疗(图2)。如果女儿细胞对药物敏感,那么我们可以得出结论,我们孤立的细胞最初是持续程序,而不是耐药突变体。这一步的验证是很重要的,因为要记住,与耐药突变体,持续程序的子细胞药物敏感。隔离持续程序的这个方法是很常见的。隔离持续程序后,我们可以做很多有趣的研究:我们可以研究他们的功能,包括他们的新陈代谢;我们可以监视和醒来时;我们也可以使用它们来寻找新的,更有效的抗癌药物。
为什么我们需要研究持续程序?
所以,我们为什么要学习持续程序感兴趣?研究持续程序的主要原因之一是减少复发的癌症。有许多情况下,癌症患者接受昂贵的和痛苦的治疗。有时医生认为治疗是成功的;然而,偶尔癌症可以返回后一段时间已经过去了。持续程序被认为是癌症复发的主要原因之一。持续程序已被证明存在于各种癌症,包括,但不限于,乳腺癌、肺癌和皮肤癌。这些都是一些最常见的类型的癌症,他们都有很高的复发风险。
可用的癌症治疗已经从二十年前。这是由于所有科学家和研究小组致力于研究这个话题。不幸的是,每一次新的突破我们发现癌症,我们也遇到新的与之相关的并发症。持续程序的存在是毫无疑问的一个癌症治疗的重大挫折。我们需要更多的研究人员可以研究细胞持续程序回答与他们相关的许多问题。没有一个清晰的理解的所有属性持续程序细胞,一个完整的治疗/根除癌症仍将是一个遥不可及的梦想。
术语表
转移:↑从原产地癌症扩散到身体的不同部位。
突变:↑这一过程会导致DNA序列的改变。
休眠:↑不活跃的细胞状态。
持续程序:↑药物治疗Non-growing细胞暂时生存。
子细胞:↑细胞是细胞发生细胞分裂后形成的。
酶:↑蛋白质,帮助加速和调节身体的反应。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
引用
[1]↑Jemal,。,Siegel, R., and Miller, K. D. 2018.回家|美国癌症Society-Cancer事实和统计数据。癌症统计数据中心。网上:https://cancerstatisticscenter.cancer.org/ # ! /(2020年3月28日访问)。
[2]↑沙玛,s V。李,d . Y。李,B。,Quinlan, M. P., Takahashi, F., Maheswaran, S, et al. 2010. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations.细胞141:69 - 80。doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.027
[3]↑Hangauer, m . J。,Viswanathan, V. S., Ryan, M. J., Bole, D., Eaton, J. K., Matov, A., et al. 2017. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition.自然551:247-50。doi: 10.1038 / nature24297