比头痛严重多了

你可能没听说过，但有一种危险的微生物叫做脑膜炎奈瑟氏菌，又称脑膜炎球菌。它是一种细菌，由一个单细胞组成。通常，脑膜炎球菌在我们的鼻子或喉咙里安静地生活几个月。有时，当我们生病或虚弱时，它可以从鼻子转移到血液中并引起疾病。

脑膜炎球菌是一种叫做脑膜炎的严重疾病的病因，最初会引起发烧、呕吐和头痛，就像简单的流感一样。然后，细菌开始在体内传播并迅速生长，到达血液、神经和大脑(图1)．脑膜炎球菌性脑膜炎可在数小时内导致死亡。对于那些幸存下来的人来说，不幸的是，它会导致身体和精神残疾，截肢胳膊、腿、手指和脚趾。婴儿和儿童特别容易感染脑膜炎球菌病，多达一半的病例可能出现残疾。那么，为什么你以前没有听说过这么可怕的细菌呢?因为它不是很常见。这种疾病主要出现在撒哈拉沙漠以南的非洲，那里每年有3万人患病。但脑膜炎球菌有时会在世界各地传播，通常是小规模爆发(例如，在大学和迪斯科舞厅的年轻人聚会中很常见)或大规模流行。那么，我们如何避免患上这种糟糕的疾病呢?好吧,,疫苗！

找到弱点

脑膜炎球菌是什么样子的?像所有其他细胞一样，它被一层膜包裹着，膜上有许多叫做抗原，均已定位。这些抗原帮助细菌附着在我们的鼻子上，并在我们的身体中生存。覆盖在膜上的脑膜炎球菌有一层保护膜，叫做胶囊这可以保护他们免受环境的伤害，最重要的是，免受身体防御的伤害。人体需要一段时间来准备对抗脑膜炎球菌，当身体准备消灭细菌时，已经太晚了:脑膜炎球菌在血液中迅速繁殖，进入器官和大脑，造成极大损害。

胶囊是这种细菌的主要防御机制，也是我们对抗它的最佳武器。科学家们发现，我们可以将这种胶囊的一部分注射到健康的人体内，教身体如何战胜脑膜炎球菌。这就像把小偷的身份证明给警察看，这样他们就可以在他偷东西之前阻止他。这一课叫做接种疫苗。

被称为B细胞的细胞是我们身体的警察部队的一部分，需要保护我们免受脑膜炎球菌的侵害。B细胞产生的分子叫做抗体．抗体被释放到血液中，像标签一样附着在讨厌的细菌上。在被标记后，身体可以在细菌造成任何伤害之前将其摧毁。

脑膜炎球菌疫苗的历史

第一批由细菌胶囊制成的脑膜炎球菌疫苗只能保护成年人，而且只能保护很短一段时间。儿童是最容易感染脑膜炎球菌病的人群，这些疫苗对儿童没有作用。原因是胶囊本身只能招募B细胞，而不能召唤其他防御细胞，即T细胞，而T细胞对保护儿童极其重要。T细胞不产生抗体，而是指导B细胞如何制造更好、更精确的抗体，并且持续更长的时间——就像教练一样。由于我们的T细胞，我们的身体可以记住感染数年，并准备在相同的感染引起的有机体回来时更快地战斗。那么，如果胶囊还不够，我们该如何保护孩子呢?

科学家们在20世纪90年代解决了这个问题:使用化学方法，他们将这种胶囊与另一种对T细胞极具吸引力的分子连接起来[1］．这种分子来自其他讨厌的细菌，如白喉或破伤风，它被称为a载体蛋白因为它将胶囊传递给T细胞。通过这种方式，疫苗可以同时刺激B细胞和T细胞。这个绝妙的想法导致了所谓的发明结合疫苗，目前在世界范围内普遍使用。

然而，脑膜炎球菌是伪装的大师:胶囊可以是不同的类型:a、B、C、W和y。如果身体产生针对一种类型的特异性抗体，它们就不能抵御其他类型的抗体。为了防止所有类型的感染，我们应该教会我们的身体识别所有五种类型的胶囊。结合疫苗对A型、C型、W型和y型有很强的保护作用，但B型呢?嗯，脑膜炎球菌还有一个锦囊妙计…

脑膜炎球菌B:最后的边疆

B型脑膜炎球菌疫苗的研制是现代医学的里程碑之一[2，3.］．B型脑膜炎球菌是美洲、加拿大、欧洲、亚洲和许多其他国家的主要病因。绊脚石是B胶囊不会引起抗体的产生，即使使用偶联技术也不会。狡猾的B型脑膜炎球菌使用了一种复杂的策略:它的胶囊模仿我们细胞上的糖，这样它就可以隐藏起来，成为一个无害的人类细胞。因此，通过攻击B型脑膜炎球菌胶囊，人体也可能损害自己的细胞，这就是免疫系统对它没有反应的原因。许多科学家得出结论，使用这种胶囊来对抗B型脑膜炎球菌可能风险太大。需要一种新技术来克服这一挑战。

由内而外的革命

如果一个问题不能用已知的方法解决，你必须发明一些新的东西!科学家们决定更深入地研究这种细菌，看看它的DNA，而不是寻找细菌外面清晰可见的东西，比如它的囊体。DNA就像是执行细菌功能的所有细菌成分的目录。使用现代实验室设备，可以像阅读文本一样阅读DNA，就像你阅读这份手稿一样(脑膜炎球菌DNA中包含超过20亿个字母和2000多个单词!)。在阅读时，你可能会认出你不认识的单词，并使用字典查找它们的意思。嗯，这正是脑膜炎球菌b的情况。科学家通过读取它的DNA，找到了未知的细菌成分，就像其他类型的胶囊一样，它们可能是身体防御的良好目标。这种从外到内的方法被称为反向疫苗学，并代表了疫苗领域的一场革命(图2)．

复杂的计算机算法被用来筛选B型脑膜炎球菌的整个DNA，需要几个月的工作，从2000个到600个潜在抗原，最后选出三个最好的[4］．排名前三的成分分别是NadA、fHbp和NHBA。

这三种抗原在B型脑膜炎球菌致病能力中起重要作用(图3一)．NadA是一种粘性抗原，可以起到锚定作用，让细菌粘附在人类鼻孔的内壁上。当细菌穿过鼻孔细胞进入血液时，它们开始繁殖并到达所有器官。为了在血液中循环而不被抗体攻击，脑膜炎球菌进化出了几种机制来欺骗身体的防御系统。脑膜炎球菌使用fHbp和NHBA作为胶水，将人体通常产生的物质涂在它们的表面，使它们“隐形”。然而，现在我们知道了这些技巧，我们可以指示免疫系统产生针对NadA, fHbp和NHBA的抗体，我们可以阻止脑膜炎球菌的伪装机制。通过将这三种脑膜炎球菌成分与第四种成分结合，第一个针对B型脑膜炎球菌的疫苗PorA诞生了，称为4CMenB。

拯救儿童免受脑膜炎球菌感染

英国是第一个决定用新型4CMenB疫苗保护儿童的国家，2015年在国家免疫规划中引入了该疫苗[5］．在此后的5年里，英国约有500万儿童接种了这种新疫苗。如图3 b，使用4CMenB后，每4天就能预防一宗脑膜炎球菌病!今天，4CMenB疫苗在全世界42个国家提供，帮助保护成千上万的婴儿、儿童和青少年免受危险的脑膜炎球菌疾病的侵害。

术语表

疫苗：↑注射一种净化的成分来训练身体记住有传染性的有机体，这样当我们真的被感染时，我们就不会生病。

抗原：↑能起到保护作用的有机体的组成部分疫苗使用一种或多种抗原来指导人体如何抵御疾病。

胶囊：↑一种包围细菌的保护罩，保护细菌免受环境和我们免疫细胞的伤害。

抗体：↑与细菌胶囊或抗原等外来成分结合的分子。身体的防御系统识别抗体“标签”，并采取行动阻止感染。

载体蛋白：↑一种从细菌中获得的对T细胞极具吸引力的分子。它被用于结合疫苗。

结合疫苗：↑由附着在载体蛋白上的细菌胶囊组成的疫苗。它可以激活B和T细胞，并保护儿童免受A、C、W和Y型脑膜炎球菌的感染。

反向疫苗学：↑基因学研究生物的DNA以确定疫苗的新成分

利益冲突

SP、VM、MP和RR是GSK集团公司的全职员工。这项工作是由葛兰素史克生物制品公司赞助的，该公司在生产和销售疫苗方面有直接的经济利益。

致谢

我们感谢Giorgio Corsi的艺术作品。

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参考文献

[1]↑米科利，F.，德尔比诺，L.，阿尔菲尼，R.，卡伯尼，F.，罗马诺，M. R.和阿达莫，R. 2019。糖缀合疫苗:目前快速设计疫苗的方法。专家版本疫苗18:881 - 95。doi: 10.1080 / 14760584.2019.1657012

[２]↑2018年，拉普奥利，R.，比萨，M.，马西纳尼，V.和瓦迪维卢，K.。B型脑膜炎球菌疫苗(4CMenB):从研究到现实世界经验的旅程。专家版本疫苗17:1111-21。doi: 10.1080 / 14760584.2018.1547637

[3]↑Masignani, V.， Pizza, M.和Moxon, E. R. 2019。利用反向疫苗学研制B型脑膜炎球菌疫苗。前面。Immunol。10:751。doi: 10.3389 / fimmu.2019.00751

[4]↑比萨，M.， Scarlato, V.， Masignani, V.， Giuliani, M.， Aricò， B.， comandducci, M.， et al. 2000。通过全基因组测序鉴定血清群B脑膜炎球菌候选疫苗。科学287:1816-20。doi: 10.1126 / science.287.5459.1816

［5］↑拉哈尼，S. N.，安德鲁斯，N.，帕里克，S. R.，坎贝尔，H.，怀特，J.，埃德尔斯坦，M.等。英国婴儿接种B组脑膜炎球菌疫苗(4CMenB)。心血管病。j .地中海。382:309-17。doi: 10.1056 / NEJMoa1901229