自噬:我们细胞的废物回收系统

在我们的细胞内，许多过程同时发生。各种细胞成分共同作用，维持细胞，保持身体健康。然而，这些细胞组件可能会老化，需要更换，或者它们可能会意外受损。当这种情况发生时，细胞内的“废物警报”启动，一个称为自噬的过程开始起作用。自噬是发生在细胞细胞质中的一个过程。自噬的任务是收集细胞废物并将其运送到细胞的回收中心，在那里废物可以用来产生能量或用旧的细胞成分制造新的细胞成分。如果没有自噬，细胞就会死于废物积累的负面影响。

自噬由几个步骤组成。在这些步骤中形成的结构可能有复杂的名称，但您可以轻松地遵循该过程图1。首先，细胞的内质网捐献出一段细胞膜，形成一种叫做吞噬团的结构。吞噬体开始包围细胞废物，包括旧的或损坏的细胞部分和蛋白质。然后吞噬体完全封闭在废物周围，形成一个称为自噬体的球形结构。你可以把这个过程想象成在需要回收的废料周围形成的肥皂泡。自噬体到达细胞的循环工厂:溶酶体。溶酶体与自噬体的融合形成了自溶酶体，神奇的事情就在这里发生。来自溶酶体的特殊蛋白质分解细胞废物以产生新物质，这些新物质将用于构建新的细胞成分并产生能量。

自噬在没有食物的情况下拯救了我们的细胞!

由于我们的细胞一直在工作和损耗，自噬一直在发生。然而，自噬在某些情况下可能比平常更有效，例如当细胞处于饥饿或营养剥夺的条件下。我们的身体和细胞通常通过我们所吃的食物来获取能量。我们从碳水化合物、脂肪和蛋白质中摄取的营养物质，要么直接转化为身体机能和身体活动所需的能量，要么，如果不立即需要，这些营养物质就储存在我们的细胞中，直到身体需要它们为止。

当我们不吃饭时，例如在禁食期间，我们没有把能量和营养带入我们的身体。低能量警报在我们的细胞内启动，并刺激自噬，它提供了食物无法提供的能量。自噬通过分解细胞的营养储存来实现这一点，然后这些营养储存被用来获得能量。在这种紧急情况下，自噬仍然在回收细胞废物，但它会优先分解营养储存，以满足我们细胞的能量需求。通过这种方式，自噬维持体内能量平衡，防止细胞因饥饿而死亡(图2) [1］．

暴饮暴食会阻止大脑中的自噬

现在我们知道，自噬能感知到营养物质的减少，这表明饥饿。重要的是，自噬也能感知过量饮食!当我们吃得太多时会发生什么?如果我们吃的比身体需要的多，自噬就会发生故障，这可能会导致肥胖的发生。这令人担忧，因为肥胖目前在一些国家是一种流行病。世界卫生组织的最新报告显示，2016年，全球39%的成年人超重，13%的成年人肥胖。而且利率一年比一年高!

为了了解自噬和肥胖之间的关系，我们必须首先知道，导致肥胖率上升的主要原因之一是过度食用富含维生素d的食物饱和脂肪。我们体内饱和脂肪浓度的增加会导致几种不同的疾病。高脂饮食中的饱和脂肪会积聚在大脑中，影响大脑功能[2- - - - - -4］．让我们把注意力集中在下丘脑这是大脑中控制食欲的区域。当饱和脂肪在下丘脑细胞中积累时，正常的食欲调节就会丧失。

这是怎么发生的?在下丘脑，一组特殊的脑细胞通常知道我们什么时候饿了或饱了，因为它们通过化学信使从身体其他部位接收信息，比如胰岛素。当我们吃东西时，胰岛素从胰腺释放出来，通过血液到达大脑，通知下丘脑的细胞，身体已经有足够的食物。作为对胰岛素的反应，下丘脑会产生一种饱腹感(“我饱了!”)的信号，让我们停止进食。

由于研究人类的大脑很复杂，科学家(包括我们!)研究了老鼠，以了解饱和脂肪如何影响大脑中的自噬，从而改变食欲的调节，欲了解更多信息，请参阅“从老鼠到人类:肥胖的研究”[5］．我们已经看到，当小鼠长期食用高脂肪饮食(持续16周)时，饱和脂肪会在它们的大脑中积累。6］．自噬的发生是为了控制脂肪。想象一下，自噬在一场对抗脂肪堆积的战斗中，努力分解多余的脂肪储存。不幸的是，如果脂肪过多，自噬就会失去。一旦发生这种情况，自噬就会被抑制，这意味着它将不再能够对抗脂肪积累。脂肪堆积最终会对脑细胞造成损伤，使脑细胞无法感知胰岛素，下丘脑将不再发出饱腹感信号[7］．因此，人们消耗越来越多的食物，最终导致肥胖(图3）.

饱和脂肪有很多种，我们不知道它们是否都能关闭下丘脑的自噬。在我们的实验室里，我们进行了测试棕榈酸这是大多数高脂肪饮食中最常见的饱和脂肪。棕榈酸可以在红肉、乳制品、黄油和棕榈油等食物中找到。使用下丘脑细胞培养，我们的实验表明棕榈酸抑制自噬并降低细胞检测胰岛素的能力[8］．

未来会怎样?

自噬是所有细胞的基本过程。虽然它的主要功能是分解细胞废物，但它也调节细胞对营养物质的反应。综上所述，高脂肪饮食会导致小鼠大脑中饱和脂肪的积累，抑制下丘脑细胞的自噬。当自噬停止时，这些脑细胞不再对胰岛素有反应，也不再发出饱腹感信号。我们假设同样的情况也发生在人类身上。5]，但需要未来的研究来证实这种情况。

过度摄入饱和脂肪对我们的健康有害。今天的肥胖治疗方法没有考虑到饱和脂肪，如棕榈酸，可能发挥的作用。此外，肥胖治疗不考虑自噬的作用。没有考虑到这些重要的过程可以解释为什么许多肥胖治疗的效果有限。已经在动物身上发现了可以通过调节自噬来控制肥胖的药物，目前正在进行测试，以确定这些药物是否也适用于人类。一旦我们完全了解饱和脂肪如何影响调节食欲的脑细胞的自噬，我们也许能够开发出新的疗法，帮助自噬在脂肪积聚在大脑时更好地发挥作用。这样的治疗方法将挽救许多生命，并有助于减缓全球日益恶化的肥胖流行。

术语表

自噬：↑细胞过程，收集不必要的或旧的细胞成分，通过降解过程去除它们，或回收它们以构建新的细胞成分。

饱和脂肪：↑一种不健康的膳食脂肪，如果吃得过多会导致几种疾病。

下丘脑：↑下丘脑是调节睡眠周期(什么时候睡觉)、体温、食物摄入量(什么时候进食和定点进食)以及其他神经系统功能的大脑区域。

胰岛素：↑吃饱后由胰腺释放到血液中的一种激素(信号分子)，使下丘脑发出“我饱了”的信息。

饱腹感：↑吃饱的感觉，这表明身体没有立即进食的需要。

棕榈酸：↑棕榈酸是最常见的饱和脂肪，我们在肉类、奶酪、植物油等食物中都能找到它。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

致谢

这项工作由Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico, FONDECYT 1200499 to EM和CONICYT PIA 172066 to EM资助。使用程序BioRender实现了数字。作者感谢Morselli实验室的每一位建设性的讨论和批评。

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参考文献

[1]↑金K. H.和李M. S. 2014。自噬——细胞和身体代谢的关键角色。内分泌。10:322。doi: 10.1038 / nrendo.2014.35

[２]↑Karmi, A.， Iozzo, P.， Viljanen, A.， Hirvonen, J.， Fielding, B. A.， Virtanen, K.等，2010。代谢综合征中脑脂肪酸摄取增加。糖尿病59:2171-7。doi: 10.2337 / db09 - 0138

[3]↑瓦尔迪尔科斯，M.，罗贝里，M. M.，本杰明，D. I.，野村，D. K.，徐，A. W.和科里瓦德，S. K. 2014。小胶质细胞指示饱和脂肪摄入对下丘脑炎症和神经元功能的影响。细胞的代表。9:2124-38。doi: 10.1016 / j.celrep.2014.11.018

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［5］↑Weiskirchen, S, Weiskirchen, R，和Weiper, K. 2020。从老鼠到人类:肥胖的研究。前面。年轻人。8:92。doi: 10.3389 / frym.2020.00092

[6]↑Rodriguez-Navas, C.， Morselli, E.和Clegg, D. J. 2016。低脂和高脂饮食喂养小鼠脑脂肪酸组成的性别差异。摩尔。金属底座。5:680-9。doi: 10.1016 / j.molmet.2016.06.014

[7]↑孟，Q.，蔡，D. 2011。下丘脑自噬缺陷通过IκB激酶β (IKKβ)/NF-κB通路指导肥胖的中心发病机制。生物。化学。286:32324-32。doi: 10.1074 / jbc.M111.254417

[8]↑Hernández-Cáceres, M. P.， Toledo-Valenzuela, L.， Díaz-Castro, F.， Ávalos, Y.， Burgos, P.， Narro, C.，等。2019。棕榈酸通过激活下丘脑神经元细胞系N43/5中的游离脂肪酸受体1 (FFAR1)减少自噬通量和胰岛素敏感性。前面。性。10:176。doi: 10.3389 / fendo.2019.00176