文摘
神经细胞的轴突是瘦和长扩展,蛇从胞体。轴突的神经系统就像桥梁跨越长距离把信息从一个神经细胞到另一个地方。然而,轴突还活着,需要营养和能量才能生存。轴突退化如果营养和能量耗尽。这将导致毁灭性的症状在许多条件称为神经退行性疾病。科学家必须理解为什么以及如何轴突退化,以防止或延缓它的发生。最近的研究已经确定了一个破坏的过程,导致能量损失和死亡受伤的轴突。破坏路径是完成一个流氓“拆迁”由监督分子SARM1驱动的。阻止这个拆迁人员延迟死亡受伤的轴突,帮助生病的轴突。这些发现可能导致新疗法,可以减少许多人患有神经退行性疾病的症状。
介绍
是时候吃晚饭,你听到你的妈妈叫你进了厨房。你春天的沙发当突然哎唷!你脚下的土地在你弟弟的一个带刺的恐龙玩具!你可能没有意识到,但是在这么短的时间内,无数的消息被发送在你的身体告诉它移动你的腿,把你的脚,而且,不幸的是,感到痛苦(图1)。
- 图1——神经系统,从其他神经元树突接收信息。
- 胞体是神经元的控制中心。轴突的漫长的“桥梁”是神经系统;他们电气和化学信号传递给其他神经元轴突终末。最后,雪旺细胞创建围绕大轴突髓鞘的神经电信号强。当你踩到一些痛苦,信号传播你的腿的神经细胞的身体在你的脊髓,并最终使你的大脑。哎哟!之后,信号会沿着神经肌肉移动你的腿。
神经系统,这是由大脑、脊髓,和一群神经,负责发送这些消息。神经系统工作我们没有意识到这一点。只要你接球,感觉柔软的毛皮上一只狗,或者一个数学测试,你的神经系统在工作!大脑可以使我们学习和思考。脊髓和神经传递信息从大脑到身体和发送信息到大脑与外界的联系。
我们的神经系统如何做这些令人惊奇的事情吗?特殊的细胞称为神经细胞或神经元信息的交流我们的神经系统使用化学和电子信号。
有四个主要部分组成:神经元树突,胞体、轴突和轴突终末(图1)。神经元树突的小树枝,接收来自其他神经元的传入消息有关。然后信号穿过神经元的胞体,这是细胞的控制中心的活动。最终,达到最大的部分神经元的信号:轴突。轴突延伸很长一段路从胞体和传递消息到其他神经元或目标。这发生在轴突,称为轴突终末。就像桥梁如何让汽车开车到达土地另一方面,轴突神经系统是重要的“桥梁”(图1)。他们允许电气和化学信号旅行1米(3英尺)!没有其他细胞类型在你的身体可以做到这一点!
大轴突髓鞘被覆盖。这使电信号强,给它一个速度提高。的髓鞘就像绝缘电缆在你的房子的墙壁。在神经、特殊许旺细胞帮助髓鞘(图1)。在大脑和脊髓,髓鞘是由细胞称为少突胶质细胞。轴突分组在一起,包被髓鞘包围在显微镜下看白当了。因此,我们称这些结构的地区“白质”。
当轴突生病
有时事情出错的神经元。由于轴突长,瘦,敏感的结构,他们通常是第一个打破。轴突”也很饿。“他们需要大量的能量来保持电气和化学“交通”流动顺畅。新的研究发现,一些的能量轴突需要来自周围的雪旺细胞和少突胶质细胞。
当没有足够的能量,沿着轴突可以影响交通。这导致轴突死亡。如上所述,轴突对神经元之间的适当的沟通很重要。如果太多的轴突衰变,它可以破坏神经元之间的通信。想象一下,如果几个篮球运动员在同一团队受伤。这将是非常困难的团队打好!同样,轴突退化会破坏团队的神经元。
事实上,轴突退化是早期和中央的事件很多神经退行性疾病。例如,轴突连接到肌肉的退化(图1)是一种引起肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。这将导致非常弱的肌肉,使患者很难移动和呼吸。另一个例子是阿尔茨海默病大脑中重要的轴突退化及其终端。这导致记忆和思考的问题。的眼睛疾病青光眼视神经轴突在眼球后面死去。这可能会导致失明。多发性硬化症是另一个导致许多毁灭性的疾病症状。我们不知道为什么,但身体的免疫系统错误地攻击有髓鞘的轴突在这种情况下。目前,神经学家正在研究轴突退化,试图找到一种方法来减少风险。通过这种方式,他们希望帮助那些生活在神经退行性疾病。
轴突拆迁工作人员
让我们考虑轴突又像一个长的桥。如果严重损坏一个轴突发生时,“桥”将会变得虚弱和电气和化学“交通”再也不能开车安全。破坏拆迁人员然后释放拆毁这座桥,因为体内的意见,最好拆掉严重损坏的桥比试图维持一个破碎的。
身体的过程破坏了残损部分的轴突沃勒变性(图2)。英国科学家奥古斯都沃勒第一次描述了这个过程虽然看着削减青蛙神经通过显微镜(1]。你能想象这多么困难一定是与170年前的技术吗?尽管如此,奥古斯都沃勒发现受伤的轴突在削减蛙神经迅速退化过程中成为碎片。除了神经元细胞帮助拆卸轴突。
- 图2——如果一个轴突减少,部分分离神经元胞体迅速摧毁这一过程被称为沃勒变性。
- 其他细胞帮助拆迁和删除轴突。在这幅图片中,一个神经元与肌肉失去了沟通。电子显微照片图像显示截面的神经轴突被切断之前和之后。万博manbetxapp最新你可以看到,切割后,轴突看上去拆除(红框)。
在实验室老鼠,损伤破坏过程后2 - 3天内完成了数千断开连接的轴突在减少神经2]。这是更快如果我们只看单轴突。他们正在迅速摧毁了几小时2]。现在,是速度与激情!认为沃勒变性是一个表达拆迁program-instead离开这座桥的倒塌而衰减随着时间的推移,拆迁人员使用他们的工具快速拆除桥。后来,清理人员到达清除轴突。这有助于建设新的轴突。
沃勒变性类似于轴突退化发生在神经退行性疾病?在过去的三十年中,神经科学家发现,在显微镜下,轴突退化的神经病变的患者看起来像沃勒变性。这就是为什么他们称之为轴突在神经退行性疾病死亡Wallerian-like退化,即使切割轴突不参与。另外,他们发现特殊的基因突变阻止拆迁的程序在老鼠身上大大抑制了沃勒变性和Wallerian-like变性(3]。想象的轴突,分开他们的细胞体,可以生存周减少突变小鼠的神经。同样的突变也推迟变性病变的轴突和在某些情况下减少神经退行性疾病的症状。同样有趣的是,同样的突变造成同样的影响在其他物种,像果蝇。这告诉我们,轴突破坏各物种是由相同的拆迁程序控制的。重要的是,这些结果表明,减少神经可作为一个有用的模型来理解Wallerian-like变性神经退行性疾病。
轴突拆迁是如何工作的呢?
尽管你可能更喜欢吃糖果,你的父母提醒你吃你的水果和蔬菜,因为这些食物包含重要的营养物质,给我们能量,帮助我们保持强劲。轴突保持强壮和健康,他们需要一个特殊的营养分子河畔。NAD扮演着一个重要的角色在轴突产生能量的能力需要生存。产生的能量是通过通路糖酵解和线粒体呼吸,要求NAD函数。河畔是由分子的NMN能否由酶NMNAT2。NMNAT2是分布在整个健康的轴突由一个名为轴突运输的交付系统(4)(图3一)。当NMNAT2的水平减少由于轴突受伤或患病,轴突挣扎,因为这样做会导致下降的NAD和能源(图3 b)。
- 图3 -(一)在一个健康的轴突,NMNAT2有助于创建大量的NAD NMN能否。
- NAD有助于产生能量。这使轴突活力和健康。(B)在削减或严重生病的轴突,NNAT2水平下降。这也导致NAD的数量也下降,和轴突内的NMN能否上升水平。监督分子SARM1激活了这些变化。SARM1然后眼泪除了剩下的河畔,导致轴突内完成能源失败。这告诉沃勒变性拆迁开始他们的工作分解轴突(破坏球,手提钻)。
但是如果这些问题失控?强烈的NMN能否改变和NAD触发分子的活化SARM1 [5,6]。SARM1可以被看作是一个监督和沃勒变性拆迁的老板(图3 b)。它不断的手表是什么发生在轴突通过嗅出大量NAD和NMN能否。当它被激活,SARM1破坏所有剩余NAD和加速轴突的能量损失。这是拆迁人员的线索开始工作。钙蛋白酶的关键工具是拆迁人员拆卸生病的轴突。这些工具酶切轴突的脚手架像小手提钻(图3)。
回到沃勒之间的相似之处和Wallerian-like变性:许多神经科学家现在认为SARM1的激活和拆迁工作人员也发生在病变的轴突,类似于发生在轴突。他们认为阻止SARM1可以用来拯救轴突神经退行性疾病。
结论
轴突可以很容易地分解像摇摇欲坠的桥梁。轴突的破坏Wallerian-like变性在许多神经退行性疾病可以导致严重的麻烦。与我们的新知识如何拆除机组人员和他们的指挥官可以控制,我们开始相信有很多方法我们可以拯救轴突。也许有一天,读者喜欢你用你的神经系统会发现新的方法来节省轴突,这可以帮助人们许多神经退行性疾病!
资金
我们感激的支持指导布法罗大学本科生研究通过经验学习网络(ELN)计划。当前在我们实验室工作是支持由国立卫生研究所(R01NS111024、R01NS123450 S10OD030488)和肌肉萎缩症协会(577844)以及启动资金通过帝国州发展公司提供猎人詹姆斯·凯利研究所批准号。W753 U446和猎人的希望基金会。使用BioRender(创建的数据https://biorender.com)。
术语表
神经性疾病:↑一大群进步造成的疾病的神经系统。
沃勒变性:↑断开连接的神经树桩的生物过程与受伤的轴突退化。
突变:↑变化的结构基因传递给后代,可能导致改变蛋白的生产。
河畔:↑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸:分子中发现的所有活细胞,为细胞提供能量是很重要的。
糖酵解和线粒体呼吸:↑中央使用糖分子葡萄糖和丙酮酸的代谢途径产生能量。
线粒体:↑在我们的细胞线粒体是专业结构能源生产的关键。像电池一样,他们力量的各种功能细胞。
NMN能否:↑烟酰胺mononuculeotide:用于生成NAD的分子。
酶:↑类的蛋白质由负责加快生化反应的所有生物。
NMNAT2:↑烟酰胺单核苷酸adenylytransferase 2:轴突,有助于产生NAD的酶。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
引用
[1]↑沃勒,a . 1850。实验部分舌咽神经和舌下神经的青蛙和观察佛罗里达大学选择在他们的原始结构从而产生纤维。费罗斯。反式。r . Soc。Lond。B杂志。科学。140:423-9。
[2]↑Beirowski B。,Adalbert, R., Wagner, D., Grumme, D. S., Addicks, K., Ribchester, R. R., et al. 2005. The progressive nature of Wallerian degeneration in wild-type and slow Wallerian degeneration (WldS) nerves.BMC >。六。doi: 10.1186 / 1471-2202-6-6
[3]↑科尔曼,m . P。,and Hoke, A. 2020. Programmed axon degeneration: from mouse to mechanism to medicine.Nat,启>。(2020)21:183 - 96。doi: 10.1038 / s41583 - 020 - 0269 - 3
[4]↑雪橇,j . n . 2020。神经细胞轴突运输:交付系统保持活着。前面。年轻人(2020)的宣告。doi:10.3389 / frym.2020.00012
[5]↑Figley, m D。顾,W。,Nanson, J. D., Shi, Y., Sasaki, Y., Cunnea, K., et al. 2021. SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD(+) ratio to trigger axon degeneration.神经元。(2021)109:1118 e11——36.。doi: 10.1016 / j.neuron.2021.02.009
[6]↑江,Y。刘,T。,Lee, C. H., Chang, Q., Yang, J., and Zhang, Z. 2020. The NAD+介导self-inhibition机制pro-neurodegenerative Sarm1。自然(2020)588:658 - 63。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2862 - z