人类的大脑

人脑是一个极其复杂的器官，由执行不同功能的不同区域组成。我们研究了10个大脑区域图1)．

像我们所有的器官一样，大脑的基本结构是由细胞组成的。实际上，大脑中有几种类型的细胞。大脑中细胞类型的多样性使得大脑如此复杂。我们通过染色和机器学习量化研究了7种细胞类型图2)．

衰老改变身体和大脑

衰老是一个自然的、不可避免的过程。随着年龄的增长，我们的身体会发生变化，慢慢地影响我们的身体功能。简而言之，衰老是我们身体分解的过程。一些与年龄相关的变化很容易看到，比如小胶质细胞和神经元基因(例如，TREM1, NEUN)．其他的变化发生在我们的身体内部器官和结构开始分解，如肝脏和脾脏。此外，我们的端粒通常会随着年龄的增长而变短。

衰老也会影响大脑。众所周知，随着年龄的增长，大脑的体积会缩小。星形胶质细胞神经元细胞的数量在人脑中通常是被保存下来的。小神经胶质细胞表达水平升高，少突胶质细胞减少。我们研究了10个不同大脑区域的RNA表达模式(颞皮质、枕皮质、丘脑、小脑白质、海马体，黑质，额叶皮质、壳核和髓质。我们观察了7种细胞类型(如小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元、少突胶质细胞前体和内皮细胞)。

某些与年龄有关的疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，会对大脑造成损害，导致包括运动和认知症状在内的症状(例如，记忆缺陷、震颤)[1，2］．阿尔茨海默氏症和帕金森氏症被称为神经退行性疾病，因为它们会导致大脑神经元的退化(破坏)。研究表明，在阿尔茨海默症患者中，大脑细胞的变化在症状出现前几十年就开始了。这些变化主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞的减少。我们使用外显子微阵列对来自英国脑库(UKBEC)的134名年龄在16岁至106岁的人的1231个死后大脑样本进行了分析。我们比较了年轻人、中年人和老年人的大脑样本。

研究脑细胞样本中的基因

我们感兴趣的是，随着人们年龄的增长，大脑中发生了什么，以及神经退行性疾病。这是一个很难研究的课题，因为从死者身上获取大脑样本并不容易。在伦敦大学学院攻读博士后期间，我有幸获得了134名死者的1231个人脑样本，年龄从16岁到100岁不等。这些样本来自10多个不同的大脑区域。我分析了这些大脑样本中的细胞，看看哪些基因会随着年龄的增长而开启或关闭。3.］．

为了研究脑细胞样本中哪些基因被开启，我们使用了一种名为外显子微阵列的技术，这种技术包含外显子探针集。通过比较年轻、中年和老年样本(数据分为三个年龄组)，微阵列分析可以判断出在每个大脑区域中哪些基因主要被检测到改变。包括非编码RNA和小胶质细胞标记在内的9个基因在所有区域普遍改变。

对人脑样本的微阵列分析产生了三个主要的关键/有趣/重要的发现。

首先，我们发现神经元主要是下调的。

第二，我们发现小胶质细胞被上调了。三是少突胶质细胞呈混合型表达变化。

少突胶质细胞和神经元特异性基因表达的年龄依赖性下降与脑细胞计数的结果一致，其中我们看到额叶皮层少突胶质细胞和神经元的数量减少。

总之，所有这些发现都告诉我们，随着大脑年龄的增长，神经元细胞的表达下降，而小胶质细胞仍然活跃。这些细胞变化可能有助于解释我们在衰老过程中看到的一些变化，包括炎症标志物，也可能意味着小胶质细胞比神经元受到的影响更大。

通过研究大脑多个区域中细胞类型特异性基因的变化，我们目前的研究朝着提供人类衰老大脑中分子和细胞变化的“大局”迈出了一步。

我们在衰老的人类大脑中发现了显著改变的基因，包括炎症和细胞类型的特定标记物。

我们的研究揭示了小胶质细胞在衰老中的作用，并为未来小胶质细胞在衰老大脑中的补充提供了新的机会。

因此，我的数据可能提供了深入了解神经胶质在衰老大脑中特定区域细胞变化中的作用。

总之，这些数据表明，衰老过程中的细胞变化涉及神经胶质区域特征的巨大转变。

然而，通过国际合作，完整的大脑图谱转录基于两个人的样本(艾伦大脑图谱)已经实现了。

对小鼠的研究

我们还分析了小胶质细胞减少和重新填充的年轻和老年小鼠的RNA-Seq数据，只是为了研究我们人类大脑转录组研究的比较变化[4］．通过计算分析(即方差分析，分层分类)，我们发现老年小鼠星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞的基因表达水平较低，这意味着随着小鼠年龄的增长，这些细胞在小鼠大脑中减少。海马体和黑质是阿尔茨海默病早期受影响的大脑区域，这是我们在老年小鼠中看到星形胶质细胞和少突胶质细胞特异性基因表达发生重大变化的两个大脑区域。这告诉我们，在年轻和年老的小鼠中，可以发现与人类衰老大脑中相似的表达变化。

这些结果告诉我们关于阿尔茨海默氏症和帕金森症的什么?

本研究为进一步研究衰老与痴呆细胞期的关系提供了资源。它还告诉我们小胶质细胞在衰老大脑中的潜在作用。有趣的是，我们在衰老的大脑中发现的一些改变的基因，与在帕金森患者血液中发现的增加或减少的基因是相同的[5］．这意味着这些变化也可能是相似的。检测到表达变化同时减少和增加。最后，与年龄相关的神经胶质特异性基因表达变化在海马体和黑质中最为显著，这是阿尔茨海默氏症影响的大脑区域[6]和帕金森氏症[7，8］．

到目前为止，对衰老过程中RNA表达变化的研究还很少，主要研究的是细胞内通讯改变、基因组不稳定、端粒磨损、蛋白质平衡丧失、代谢失调、营养感受失调和干细胞衰竭+热量限制等途径图3)．

结论

在这项研究中，我们在广泛的年龄范围内检查了衰老人类大脑的全脑基因表达模式。我们发现小胶质细胞特异性基因表达增加，神经元特异性基因表达减少。此外，我们还发现星形胶质细胞和少突胶质细胞特异性基因的脑区域特异性表达发生了重大变化。我的研究特别令人兴奋，因为它表明我们可以在衰老的大脑中补充神经胶质细胞(如以前在实验室小鼠中所做的那样)。此外，小胶质细胞标记基因在炎症功能中富集。具体来说，我们通过t-sne分类分析，将样本按脑区域/年龄组(按神经元标记基因)聚类，小胶质细胞基因失去了这种分类)。我们还应用了层次分类。

我们相信，我们的数据和计算方法可能为进一步研究人类大脑衰老过程中发生的细胞和分子变化提供强大的资源，也可能为痴呆症的临床前细胞阶段提供见解。

术语表

星形胶质细胞：↑神经胶质细胞中枢神经系统中的一种神经胶质细胞。它们也被称为星形胶质细胞。星形，它们的许多过程包裹着神经元产生的突触。在人类中，单个星形胶质细胞一次可以与多达200万个突触相互作用。

小神经胶质细胞：↑一种分布于大脑和脊髓的神经胶质细胞。小胶质细胞占大脑中所有细胞的10-15%。作为常驻巨噬细胞，它们是中枢神经系统(CNS)中主动免疫防御的第一个和主要形式。

海马体：↑复杂的大脑结构深深嵌入颞叶。它在学习和记忆中起着重要作用。它是一种可塑的脆弱结构，会受到各种刺激的破坏。研究表明，它也会受到各种神经和精神疾病的影响。

前额叶皮层(PFC)：↑前额叶皮层(PFC)是覆盖在额叶前部的大脑皮层。这一大脑区域涉及复杂的认知行为规划、个性表达、决策制定和调节社会行为。

转录：↑RNA聚合酶以DNA为基础的基因表达的几个步骤中的第一步，在这一步骤中，特定的DNA片段被RNA聚合酶复制成RNA

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

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原文

↑Soreq, L.，英国脑表达联盟;北美脑表达联盟，Rose, J.， Soreq, E.， Hardy, J.， Trabzuni, D.等。2017。神经胶质区域特征的重大转变是人类大脑衰老的转录标志。细胞代表．18:557 - 70。doi: 10.1016 / j.celrep.2016.12.011

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参考文献

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[２]↑杜布瓦，B.，费尔德曼，H. H.， Jacova, C.， Hampel, H.， Molinuevo, J. L.， Blennow, K.等。2014。推进阿尔茨海默病诊断标准的研究:IWG-2标准。柳叶刀神经．13:614-29。doi: 10.1016 / s1474 - 4422 (14) 70090 - 0

[3]↑Soreq, L.，英国脑表达联盟;北美大脑表达联盟。，Rose, J., Soreq, E., Hardy, J., Trabzuni, D., et al. 2017. Major shifts in glial regional identity are a transcriptional hallmark of human brain aging.细胞代表．18:557 - 70。doi: 10.1016 / j.celrep.2016.12.011

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