摘要
你体内的细胞含有由DNA组成的基因。基因储存着父母传给你的遗传信息。这些信息是制造蛋白质的配方，而蛋白质会构建、维持和治愈你身体的每一个组织。制造蛋白质的细胞机制在被称为转移rna (tRNAs)的小分子的帮助下读取这个配方，这些小分子以正确的顺序提供必要的构建模块来构建特定的蛋白质。为了正常工作，tRNA必须折叠成正确的三维形状，这一过程需要用化学修饰修饰tRNA。科学家们已经发现，癌症为了自身的利益，劫持并促进了这种修饰过程，促进了参与细胞分裂的蛋白质的产生。这是一个令人兴奋的发现，因为它可以在未来发展出更好的诊断和治疗癌症的方法。
基因:构建蛋白质的蓝图
基因这些由DNA组成的基因包含了让你成为你自己的指令。基因携带的信息决定了哪些特征或特征会从父母那里遗传给你，比如身高、眼睛颜色或头发颜色。我们的身体包含许多不同类型的细胞(皮肤、肌肉、血液、脂肪和其他)，每个细胞都有专门的工作——你身体中的每个细胞都有相同的一组大约2万个基因。然而，并不是所有的基因都在每个细胞中被“开启”，因为每个基因都有特殊的工作，而这些工作决定了细胞在你体内的工作。基因给出了特定的指令(就像食谱一样)蛋白质。你身体的一切都是由蛋白质组成的:牙齿、骨骼、头发和肌肉，等等。蛋白质帮助我们的身体正常运作，而正常功能的改变或蛋白质的丰富会导致疾病。
基因中的信息是用一种叫做碱基的特定分子序列编码的。DNA中有四种碱基:A、C、T和g。要生产蛋白质，必须先将基因中包含的信息转化成蛋白质信使RNA (mRNA)它与DNA类似，但含有一个不同的碱基:U而不是t。mRNA可以离开发现DNA的细胞核，并被负责创造蛋白质的细胞机制读取核糖体。核糖体就像小型工厂一样，根据mRNA提供的食谱制造蛋白质。图1一个)。蛋白质是由一种叫做氨基酸你体内的每一种蛋白质，以及从细菌到植物的所有已知生物中的每一种蛋白质，都是由21种独特的氨基酸组成的特定组合。
- 图一-(一)基因中的遗传信息以信使rna的形式转化为指令，由核糖体(细胞的蛋白质制造“工厂”)读取。
- trna携带氨基酸(蛋白质的组成部分)，如果它们的基因序列与mRNA上的指令匹配，就会将其特定的氨基酸沉积在正在生长的蛋白质上。(B)就像圣诞树一样，tRNAs被化学修饰“装饰”，使它们能够正确工作，包括帮助tRNAs正确折叠的修饰。这些修饰是由RNA修饰酶添加的。
转移RNAS:解码基因指令
核糖体在另一种叫做核糖核酸的RNA的帮助下从信使RNA中读取指令转移RNA (tRNA)。tRNAs以正确的顺序提供必要的氨基酸构建块来构建特定的蛋白质。trna如何知道添加哪一种氨基酸?每个tRNA都有一个三碱基序列，决定了它将携带哪些氨基酸。例如CUU序列的tRNA携带赖氨酸，CGA序列的tRNA携带丝氨酸。在核糖体内，tRNAs扫描mRNA中的遗传密码，一次读取三个字母的指令。当tRNA序列与mRNA序列“匹配”时，它将其氨基酸沉积在生长的蛋白质链上。
tRNA修饰对正常功能很重要
科学家们发现，trna被许多化学修饰修饰，这些修饰修饰在蛋白质的产生中有特定的作用[1]。被称为tRNA分子的特殊蛋白质将化学修饰添加到tRNA分子中RNA修饰酶(图1 b)。例如，有一些tRNA修饰限制或扩大了tRNA识别mRNA指令的能力，还有一些修饰提供了抵抗环境压力的能力，如高温。还有其他的修饰对于保持tRNA分子的正确形状是必不可少的。trna必须以特定的方式折叠才能发挥作用。这种折叠过程类似于折纸，从某种意义上说，线性tRNA分子折叠到自身上，形成可被核糖体使用的三维结构。如果tRNA折叠不正确或折叠太松，tRNA就不能用来构建蛋白质。RNA修饰酶添加化学修饰，就像分子钉钉或螺丝钉一样，以固定适当的折叠(图2)。
- 图2 - tRNA必须折叠成正确的三维形状才能参与蛋白质制造过程-折叠松散的tRNA分子是有缺陷的。
- 通过RNA修饰酶添加的一些RNA修饰，帮助tRNA保持其形状，就像分子螺丝或钉钉一样，将tRNA稳定在其紧密折叠的形状中。
有一个不断增长的研究领域，研究tRNA修饰，负责这些修饰的蛋白质，以及修饰的生物学作用。迄今为止，已经发现了超过150种tRNA修饰，科学家们正在非常努力地了解每种修饰的功能。
tRNAs的缺陷会导致疾病
trna对于构建蛋白质至关重要，它们的可用性或它们在细胞内发挥作用的方式的微小变化可能对特定蛋白质的产生速度或数量产生深远影响。科学家们发现了缺陷tRNAs与人类神经(神经和大脑)、代谢和发育疾病以及癌症之间的联系[2]。这些缺陷可能包括tRNA修饰缺陷，氨基酸-tRNA对不正确匹配，甚至tRNA序列突变(改变)。研究trna在正常细胞和患病细胞中的作用可能有助于科学家找到治疗这些疾病的潜在方法。下面，我们将讨论我们关于癌症如何利用tRNAs来支持其快速生长的发现，以及这些发现可能对医生管理癌症的方式产生的潜在影响。
癌症通过劫持tRNAs获得蛋白质生产的控制
此时此刻，你体内数以千万计的细胞正在分裂和死亡。这个正常的过程可以让你生长和修复损伤。然而，有时这种高度控制的过程会出错并导致疾病。例如，癌症是一组有一个共同点的疾病:不受控制的细胞生长。这意味着癌细胞的分裂速度比正常细胞要快。为了快速分裂，癌细胞必须增加蛋白质的产量，特别是与细胞分裂有关的蛋白质。癌症做到这一点的一种方式是接管制造蛋白质的机制，包括trna。
科学家们，包括我们研究小组的科学家们，已经确定了一种被多种癌症使用的tRNA修饰。这种修饰是由一种叫做METTL1这在某些癌症中会升高。正如我们前面所描述的，这种修饰就像分子钉钉或螺丝钉一样，可以稳定tRNAs的折叠结构[3.]。我们发现，细胞中METTL1水平的增加导致紧密折叠的功能tRNAs水平的增加。癌细胞内tRNAs丰度的这些变化有利于产生参与细胞分裂的蛋白质，因此可能有助于在许多癌症中观察到的不受控制的细胞生长(图3)。
- 图3 -癌细胞比正常细胞分裂得更快
- 要做到这一点，它们必须能够更快地产生蛋白质，尤其是那些参与细胞分裂的蛋白质。一些癌细胞的RNA修饰酶水平升高，促进tRNAs的积累。由于trna是提供生成蛋白质所需氨基酸的必要物质，拥有更多trna的细胞可以更快地分裂，从而使癌症生长。
为什么研究tRNAs很重要?
癌症是一种毁灭性的疾病，是全球死亡的主要原因之一。癌症可能有很多原因，这种复杂性使得治疗非常困难。为了找到治疗癌症的有效方法，世界各地的科学家一直致力于了解癌症在细胞水平上是如何工作的。tRNAs是帮助正常和患病细胞制造蛋白质的基本细胞分子。对正常细胞和癌细胞中tRNA生物学的研究可以为这种疾病劫持蛋白质生产的方式提供见解。这些知识可以帮助科学家确定治疗和诊断癌症的新靶点。
术语表
基因：↑以DNA的形式从你父母那里遗传来的遗传信息。
蛋白质：↑由称为氨基酸的小单位组成的链状分子。
信使RNA (mRNA)：↑含有制造蛋白质指令的基因副本。
核糖体：↑制造蛋白质的细胞“工厂”。
氨基酸：↑构成蛋白质的积木。
转运RNA (tRNA)：↑“阅读”信使RNA上的指令并将氨基酸运输到核糖体以制造蛋白质的分子。
RNA修饰酶：↑通过添加化学修饰来改变RNA分子化学结构的蛋白质。
METTL1：↑甲基转移酶，如I-RNA修饰酶，在tRNAs上添加内部m7G修饰。
利益冲突
RG是28/7 Therapeutics和Theonys Therapeutics的联合创始人和科学顾问委员会成员。
其余作者声明，该研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这可能被解释为潜在的利益冲突。
致谢
EO由皮尤慈善信托基金会的皮尤拉丁美洲生物医学研究员计划和达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会(DRG-2378-19)资助。RG由美国国立卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI)颁发的杰出研究员奖(R35CA232115)支持。所有的数字都是用BioRender.com。
原文
↑张伟，张晓明，张晓明，等。2021。mettl1介导Arg-TCT tRNA的m7G修饰驱动致癌转化。摩尔。细胞。81:3323 - 3338. - e14灯头。doi: 10.1016 / j.molcel.2021.06.031
参考文献
[1]↑铃木，2021年。tRNA修饰及其疾病相关性的扩展世界。细胞生物学。22:375 - 92。doi: 10.1038 / s41580 - 021 - 00342 - 0
[2]↑Orellana, E. A.， Siegal, E.和Gregory, R. I. 2022。tRNA失调和疾病。Nat. Rev. Genet。23:651 - 64。doi: 10.1038 / s41576 - 022 - 00501 - 9
[3]↑张伟，张晓明，张晓明，等。2021。mettl1介导Arg-TCT tRNA的m7G修饰驱动致癌转化。摩尔。细胞。81:3323 - 3338. - e14灯头。doi: 10.1016 / j.molcel.2021.06.031