核心概念人类健康收藏的文章发表:2021年9月7日

目标降解蛋白质的泛素系统

作者

亚伦Ciechanover

年轻的评论家

希伯来大学中学

文摘

蛋白质是所有形式的生命的引擎,为人类和所有的植物和动物王国。蛋白质是用来构建器官(如骨骼、肌肉和皮肤)和执行身体功能。这些函数从消化(加工食品和将它转化为能量),使运动和感觉(视觉和听觉),保护身体免受外来入侵者与我们的抗体,也是蛋白质。蛋白质是什么?它们可以包含字母词的语言相比。在希伯来字母,有26个字母的无数的话可以组合。但是当我们写,我们使用这些无限的选择,只有一小部分的平均一个单词的字母数量介于3和8。生物“蛋白质字母”是由20个“字母”称为氨基酸,它是蛋白质组成的构建块。蛋白质的氨基酸链,连接在一起在一个特定的顺序由DNA。不同于口语,平均蛋白质由数百个氨基酸组成。 The extensive length of proteins and the chemical composition of the amino acids make proteins sensitive to many factors, such as high temperatures, radiation, and chemicals. All these factors damage proteins and alter their fragile structures, negatively affecting how they function. When proteins are damaged or when they finish performing their functions and are no longer needed, the body breaks them down. With my doctoral adviser, Prof. Avram Hershko, and our research collaborator, Prof. Irwin Rose from the Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, we discovered the mechanism responsible for targeted degradation of proteins in cells. This degradation can recognize damaged proteins or proteins that are not needed anymore, while leaving intact the “healthy,” functional ones. This mechanism is called the ubiquitin system after its principal protein, ubiquitin, which was the first protein we discovered in the system. Ubiquitin’s role is to tag undesirable proteins so that the cell’s “grinder” can recognize them and break them down, enabling the cell to function normally. In this article, we will explain the story of proteins and the ubiquitin system that we discovered in a study that earned us, among other prizes, the Nobel Prize in Chemistry in 2004.

Ciechanover教授在2004年获得诺贝尔化学奖的发现泛素系统,负责在身体的细胞蛋白质降解。

采访,由诺亚戈夫,大Technion工业能源计划的毕业生,带以色列理工学院,以色列海法。

蛋白质:他们和他们在体内执行什么功能?

扭曲的珠链

蛋白质是至关重要的生物分子,称为氨基酸是由构建块。有20种不同的氨基酸组成我们身体的所有蛋白质(和所有其他植物和动物)。认为氨基酸珠子相互连接形成一个链。这个链是最基本的一个蛋白质的结构,它被称为一级结构(图1一个)。当这个链开始迂回曲折,创建更复杂的结构(图1 b)。最常见的是一个叫一个α螺旋(α)螺旋,或pane-like结构称为贝塔(β)表。三级结构(图1 c)是一个三维结构折叠形成的二级结构,它创造了一种蛋白质,这种蛋白质可以执行多种功能的细胞。第四个也是最后一个结构称为四级结构(图1 d),它是由至少两个相互作用的蛋白质。

图1 -蛋白质的结构。

蛋白质是由氨基酸20“珠子”。氨基酸加入彼此时,创建一个名为主的链结构(a)。主结构可以迂回曲折,更复杂的形式,称为二级,三级,四级结构(分别为罪犯)。二级结构主要有两种——其中α螺旋和β折叠(B),三级结构产生的折叠二级结构(C),四级结构,形成只有在特定的蛋白质,是由至少两个蛋白质相互作用(D)(图片来源:维基百科)。

提到是很重要的,当我们从食物中吸取蛋白质,如鸡蛋,奶酪,或者肉,不可能吸收他们链形式,因为在这种状态下,他们喜欢外国入侵身体的物质,而且他们可能引发免疫反应。相反,消化系统分解蛋白质的复杂链形成氨基酸,这些都是被人体吸收。身体可以吸收利用这些氨基酸来创建任何新的蛋白质,它需要。

蛋白质的交响乐

大约有25000种不同的蛋白质在人体内,数以百万计的副本在身体的每个细胞。一些蛋白质,这是必不可少的基本功能,如能源生产,存在于每一个细胞,而另一些则只存在于特定的组织,如光受体的眼睛。这些蛋白质一起玩在一个奇妙的交响乐,生命的交响曲。这个乐团的美是蛋白质甚至不需要一个导体;每个蛋白质都知道必须做什么在任何给定的时刻。这些功能是自动:跳动的心脏,肺部的气体交换,在肾脏过滤,在消化道消化,甚至姿势和散步。我们积极思考,只有一小部分我们所做的事情,喜欢思考,说话,和写作。

蛋白质体内执行各种不同的功能(图2);这里有一些例子。移动,身体必须使用的肌肉。但是是什么使我们的肌肉吗?两个蛋白肌动蛋白和肌凝蛋白,发现在我们的肌肉细胞。你能想到的肌动蛋白和肌球蛋白相互锁定和移动的齿轮。肌凝蛋白对肌动蛋白的“头”可以移动,一旦绑定到它把它的肌动蛋白丝,同时另一个相邻的肌动蛋白丝拉向它。两个肌动蛋白丝的拉向对方(同时发生许多肌肉肌凝蛋白正面)是引起肌肉收缩(示范动作的肌球蛋白和肌动蛋白中可以看到这一点剪辑)。

图2 -功能的蛋白质在体内的例子。

顺时针方向从左:光受体的眼睛叫视紫红质使视线在光线暗的条件;在肌肉细胞、肌动蛋白和肌凝蛋白使肌肉收缩;由胰腺分泌的一种叫胰岛素的激素,调节血液中的血糖水平;免疫系统蛋白质称为抗体帮助中和外国侵略者;在红细胞血红蛋白携带氧的细胞;二磷酸核酮糖羧化酶在阳光转化为能量的转换过程中发挥作用的形式在植物和其他生物糖;铁蛋白结合铁细胞,以便它可以存储(缺铁蛋白可能导致贫血);蜘蛛网是由结构蛋白分泌的蜘蛛。

让我们看看一个不同的例子,呼吸。你知道为什么我们呼吸吗?创造能量。我们从空气中吸收氧气到组织,这样我们才能让我们的细胞能量使用。在这个能源的过程,有限公司₂天然气作为代谢产物形成,必须开除人体的肺部。两个氧气从肺部细胞的转移(在吸入)和有限的转移₂从细胞到肺(在呼气)是由一种叫做血红蛋白的蛋白质。血红蛋白是血红细胞和血液的红色,可以发现红细胞;看到图2,对吧)。

如果我们观察身体的免疫系统从疾病和感染,保护我们,我们也会发现蛋白质,在这种情况下抗体。抗体蛋白质附着于入侵的病毒或细菌,导致入侵者被中和,摧毁了(图2右上角)。产生抗体的一种方法是通过注射疫苗的疾病,如流感、脊髓灰质炎、麻疹。疫苗可以由一个死亡或不能引起疾病的病毒减弱,但是仍然可以触发免疫系统产生抗体。疫苗接种后,如果相同类型的病毒或细菌入侵身体,身体将准备把它们摧毁它们,使用对疫苗的抗体形成。今天是特别重要的,因为我们希望抗体能保护我们免受SARS-CoV-2,导致COVID-19的冠状病毒,是否形成后我们生病后(但愿不会如此)或接种疫苗。进一步的例子可以发现在蛋白质功能图2。

敏感的蛋白质:为什么一个煮熟的鸡蛋不能回到它的液态?

所述,身体有许多类型的蛋白质执行各种重要功能。麻烦的是,蛋白质是极其敏感,很容易损坏。例如,如果你把牛奶或鲜肉的冰箱,他们很快会破坏(图3)。同样的,当一个鸡蛋煮熟,热转换从液态到固态的蛋白质,是不可能返回蛋回到原来的状态,不管你做什么。这同样适用于一个煎蛋。即使你破碎的贝壳碎片收集到一起,把一切都回壳,在冰箱里冷却,鸡蛋不会回到原来,液态。

图3 -蛋白质食物中发现的损坏在室温和更高。

牛奶和肉类变质很快的冰箱,因为同样的原因,你不能“uncook”一个铁石心肠的人。在室温和高,蛋白质失去了组织结构,给他们适当的功能,他们成为“混乱。“这个改变的过程称为变性蛋白质的结构,它可能发生由于热,或暴露于氧气或辐射(图片来源:istockphoto.com/fcafotodigital)。

这为什么会发生?因为蛋白质食物毁了在室温和更高,如温度用于烹饪。蛋白质,解释,折叠成复杂的结构,如球形线圈。蛋白质被加热时,相对较弱的化学键,团结他们的三维结构成为弱,导致蛋白质失去形状和成为“混乱。“把一个球的纱解除那么复杂。这种无序使得蛋白质失去功能。这个过程称为变性。变性也可以由辐射引起放射性物质或来自太阳的紫外线辐射。蛋白质变性的另一个原因是氨基酸的化学变化,如由空气中的氧气引起的。变性的蛋白质结构损伤因素导致蛋白质停止运转。

除了受损蛋白质,有许多蛋白质的功能是只需要在特定的时期,就像在细胞分裂。这是其中一个步骤在细胞的生命周期,它发生时,当一切都好,在一个特定的点。由于分裂形成两个细胞。同样,当一个细胞死亡其余细胞又分为来弥补丢失的那一个。这个部门是由特定的蛋白质(“部门加速器”),一旦发生部门不再需要。他们退化和地方创建“分裂抑制剂”等等。例如,如果这些部门加速器保持细胞中,细胞继续分裂多次以难以控制的方式,从而导致疾病,如癌症。

由于上述原因,蛋白质在人体内可以损坏。身体的高温(约37°C),暴露在空气中的氧气,辐射和化学物质都是伤害的原因构成我们身体的蛋白质。

需要提到的一个重要的一点是,生活在37°C是必要的优化所有的化学反应,其目的是个人维持生活。没有人能否认对氧气的需要,。因此,也许矛盾,维护生命的两个最重要的因素被发现是有害的蛋白质的结构。因此,进化确保开发修复机制和质量检查处理这个伤害,中和,使生活。这些机制是一个内在生命本身的一部分。这不是像一个交通事故,然后修复后续伤害,因为事故可能会或可能不会发生。相反,这些都是耦合的过程,我们付出的代价为活着的乐趣,我将为了破坏建筑。身体有很多质量控制机制,保护所有的元素包括遗传物质DNA,从损伤。甚至有许多不同的机制来保护每一个元素,一个安全网,这保护环境是多么重要的证据。在这里我们将讨论其中的一个系统,一个降低损坏或不需要的蛋白质,以避免积累造成的损害。

身体如何处理损坏的蛋白质或那些完成其功能,不需要了吗?

如果是这样,身体如何处理受损蛋白质和那些功能已经结束,不再需要积累和持续的功能和\或造成伤害吗?这分解成最基本的元素——氨基酸。降解的速度是惊人的:大约6 - 7%的蛋白质在体内是退化的每一天,非常准确的被新的取代的创建(DNA和RNA的系统中存在的每一个细胞都在我们的身体)。这意味着在短时间一两个月所有的蛋白质的尸体放在一个小数量的异常稳定的形式取代。请注意,这是一个平均数量。有些蛋白质有很短的生命和更换几次一个小时,还有其他人,如血红蛋白、长寿和每隔几个月只替换一次。一个有趣的问题是,如果人体内所有的蛋白质不同于2个月前,你还是同一个人,你以前是吗?如何记忆、才能和情感,让我们人类的“软件”,维护,虽然我们整个“硬件”取代了吗?另一个问题是,如果我们不断再生,为什么我们的年龄吗?这些迷人的问题仍悬而未决。 What we do know is how the cellular system responsible for the specific degradation of damaged or unneeded proteins functions. This system is called the泛素系统(1]。

这里值得一提的是,有一些疾病,有些严重,与体内蛋白质降解系统的故障。在阿尔茨海默病,例如,某些蛋白质,应该降低但未能这样做,在大脑中积累,最终会导致大脑萎缩和认知功能的损失,其中内存。类似的情况发生在帕金森病。恶性肿瘤也有时候会引起的突变基因,蛋白质功能监管的代码。这些突变转变成癌基因,基因致癌(oncos-swelling在希腊)。理解蛋白质在人体内的降解机制可能会因此使我们开发新药,主要用于治疗阿尔茨海默病等病症,恢复蛋白质降解系统的本征函数。还可以故意损伤细胞内的蛋白质降解系统来治疗一些疾病。这种疾病是多发性骨髓瘤的一个例子。这种情况是由不受控制的细胞分裂的细胞在骨髓中产生抗体。加速分裂导致骨骼结构损伤,造成破坏,并抑制其他部门的骨髓细胞,如白色和红色的血细胞。 This can cause breathing difficulties because of the reduced ability of the blood to bind oxygen, and to infections due to the lack of white blood cells to fight them. By interfering with the protein degradation systems in these cells and purposefully preventing the degradation of antibodies, proteins can build up and kill the cells that produce them, thus slowing down the disease. In a later section we will refer in more detail to the multiple myeloma disease and its medicinal treatment.

蛋白质降解的系统

泛素:蛋白质的“死亡之吻”

正如我们前面所提到的,有很多原因在体内蛋白质的降解。第一个原因是质量控制,换句话说降解异常蛋白质,比如那些被上面提到的变性损害。另一个原因是过程监管,换句话说protein-dependent加速或抑制过程,如细胞分裂。第三个原因是适当的分化的组织。作为胚胎发展的一部分,细胞需要区分为了构建不同组织和器官的身体:脑细胞,胰腺细胞,肌肉细胞等等。每个组织都是由它的功能所需的蛋白质,而不是从体内蛋白质的总和。因此,作为细胞分化过程的一部分,有必要降低蛋白质,它允许正确的分化的细胞和蛋白质成适当的组织。

身体如何区分功能失调或不必要的功能蛋白质和蛋白质的持续存在是必要的吗?一旦需要的蛋白质降解是公认的,他们是如何分解?事实证明,所有被用来降解蛋白质细胞进行标记,我们称之为“死亡之吻”。“他们是如何标记?一种猜测是,标签系统能够识别的部分蛋白质,如果公开denatures-parts通常不暴露。另一个可能性是,蛋白质变性,进一步发生变化,如添加一个磷酸分子,这个除了吸引“死亡之吻”。“这“吻”是由一种叫做泛素的蛋白质。在第一步,需要标记的蛋白质,有一个用于降解(靶蛋白图4、黄色)将自己与一个一千年的蛋白质被称为泛素连接酶(因为他们结扎或加入,靶蛋白泛素),被称为E3 (图4粉色)。这个绑定目标与泛素连接酶是非常具体的,像一个锁和钥匙。“受害者”之间的这种联系和连接酶修复蛋白质的地方,像汽车挂载一部手机,所以它将成为泛素"舒适"绑定到它。

图4 -标记蛋白质的泛素系统退化。

泛素系统是一个复杂的系统,其目的是用来标记蛋白质降解(“目标”蛋白质中心)。系统是由三种不同类型的蛋白质:两个载体蛋白,E1和E2(分别为以上,绿色和橙色)来激活,后来把泛素蛋白及其连接酶(E3,左,粉红色)的任务是保持目标蛋白质,泛素结合后者。一旦激活了泛素E1转移到E2和绑定到目标蛋白质的“利用”E3(有时它可以首先E3,然后再转移到靶蛋白)。起初一个泛素分子与靶蛋白,后来更多的泛素分子相互结合,从头到尾,创建一个polyubiquitin链(乌兰巴托,深绿色的右上方)。这个标记的靶蛋白polyubiquitin链是细胞信号,它现在必须招募“磨床”降解蛋白质。这个“死亡之吻”——polyubiquitin链是等同于那些被判处死刑在美国和穿着不同的制服,提前来纪念他们。然而,正如那些囚犯申诉的权利,自然也有可能节省目标蛋白质:蛋白质是否恢复其自然形式,正确折叠,准备再次功能蛋白质泛素剂可以单独链式前目标和分解到单一泛素分子重用在他们会附加其他蛋白质的细胞退化,所需的过程类似于赦免那些被判处死刑(见也图5)。

在泛素与靶蛋白结合“亲吻”,它必须经过的两个阶段激活。这个活动可以被认为是激活应用程序在手机应用程序总是安装,但在你打开它之前,它是不活跃的(并没有理由不断活跃。泛素的激活是通过E1-a单一蛋白质也被称为一个酶激活泛素(图4右上方)。一旦激活,泛素是由一个五十E2蛋白的靶蛋白。激活泛素高度本身目标蛋白(图4,底),然后额外的泛素蛋白连接,形成polyubiquitin链构成的“死亡之吻”信号细胞降解目标蛋白质。

一旦目标蛋白质标记polyubiquitin链,这个链结合酶(这也是一种蛋白质)称为蛋白酶体(图5),其目的是降低蛋白质。蛋白酶体可以被认为是一个“磨床”,磨的蛋白质分解成它的基本组件(氨基酸。起初,polyubiquitin链作为胶遵守的目标蛋白质的降解“搅拌机”(图5,对吧)。接下来,目标蛋白质是展开其他酶为长链(图5、中心)和美联储到蛋白酶体。同时通过蛋白酶体退化为其基本的组件(图5(左),细胞可以回收和使用建立新的蛋白质。

图5 - ubiquitin-tagged靶蛋白的降解。

目标蛋白质降解的“搅拌机”或“garburator”,一种蛋白质复杂的称为蛋白酶体身体(蓝色)。**(右)**目标蛋白质(“目标”,黄色),命中注定的退化和标记的激活泛素链蛋白(乌兰巴托,请参阅图4上图),通过这个链条附加到蛋白酶体。**(中间)**其他酶展开目标蛋白质(黄色开放线圈,上图)和饲料到蛋白酶体,而泛素剂释放蛋白质的泛素回收。**(左)**复杂的蛋白酶体降解的目标蛋白质的基本单位——小链的氨基酸(称为肽)后分解成单一氨基酸(黄色片段,下文)。

我们已经看到,由泛素蛋白在细胞退化系统,主要有两个阶段:(a)的创建polyubiquitin链连接到目标蛋白质;和(B)蛋白酶体的招聘目标蛋白质的降解和回收它的组件,氨基酸,建立新的蛋白质。泛素分子也回收,因此他们可以标记其他蛋白质降解。这个系统的好处是,每个蛋白质的降解是海里捞针;它是数百万其他蛋白质的需要,人体不能分解。此系统的优点是,它可以识别这个海里捞针,用泛素标记,并进行有针对性的退化仅损坏/不需要的蛋白质。

这个行动的目标模式是独特的泛素系统与其他生物过程,降低蛋白质和不加区别地这样做。这些系统,如溶酶体,自噬,“燕子”周围的一切,降低吞下蛋白质不受歧视。这也服务于一个目的,如提供构建块在饥饿和能源。在这样一个时间的压力,它并不重要蛋白质降解。身体需要构建模块和能量,任何蛋白质可以为这一目的服务。泛素系统的功能是不同的;它只能识别和指导降解蛋白质必须退化,而不是其他蛋白质,我们的大多数功能的关键。为最聪明的男人,《传道书》的作者,说:“万物皆有时节,天下万物都一次:一次是出生,死亡和时间;植物,和时间来鼓起的种植;《杀戮时刻》,时间才能愈合; a time to break down, and a time to build up; a time to weep, and a time to laugh; a time to mourn, and a time to dance.”

基于泛素系统的药物

一旦我们理解泛素系统是如何工作的,它的破坏会导致疾病,事实上,这个系统可以调节,是时候来开发基于泛素系统的医学应用。正如我们所见,蛋白质在人体许多重要的功能,和他们的正常功能是依赖于泛素系统的正常运行。然而有泛素系统故障的情况下,如重载时(当太多的蛋白质需要立即退化)或者当它的元素之一是中断的功能,比如是由突变引起的E2(泛素载体蛋白之一)或E3酶(泛素连接酶蛋白之一,明白了图4)。当泛素系统操作不当、蛋白质可能退化太多或不够,然后一种疾病可能发展。癌症是一个重要的例子。我们身体里的细胞有不同的部门。他们中的一些人将每隔几天(外套的上皮细胞消化系统或骨髓细胞,血液“工厂”)。其他的,如大脑、肌肉和脂肪细胞,不分裂。还有一些人将非常缓慢,包括骨头和软骨细胞。癌症,影响组织细胞迅速分裂,失控,形成肿瘤。癌症的原因之一是泛素系统的故障。这可以发生在身体降低太多的蛋白质,抑制细胞分裂,或者当它不能降解蛋白质,促进细胞分裂。 In these instances, cells may increase their rate of division uncontrollably and become cancerous. It is not necessarily a result of a failure in the ubiquitin system. Cancer is “sneaky” and can create proteins “on purpose” which encourage cell division that the ubiquitin system is not familiar with and cannot recognize them as proteins that need to be degraded. It is these proteins that initiate the cancerous process.

今天,有两个家庭的药物用于治疗癌症的血,尤其是肿瘤的淋巴细胞,细胞产生抗体(多发性骨髓瘤)。一个家庭的药物被称为蛋白酶体抑制剂。他们抑制抗体的降解形成的癌细胞,应当分解的;这种积累和保留导致细胞强调杀死癌细胞。有趣的是,这种模式的操作是不同的比大多数抗癌治疗,如化疗,这种差异意味着蛋白酶体抑制剂可以随着化疗药物,使化疗更有效。毒品在第二个家庭包含分子连接“武力”致癌蛋白泛素连接酶,否则他们就不会约束他们。这些“双头”蛋白质,其中一个头结合致癌蛋白泛素连接酶和其他。泛素连接酶高度致癌的泛素蛋白,导致其被蛋白酶体降解。这两种药物康复多发性骨髓瘤的几率显著增加。以前,这种疾病死亡人痛苦后2年内诊断。 Now, multiple myeloma is curable in some patients, while others survive longer, with improved quality of life. Therefore, our understanding of the ubiquitin system has contributed, and continues to contribute, to the development of life-saving drugs.

这是一个个人的故事,触动的储蓄生活和我的职业生涯,从医学研究改变了方向。当我们抵达瑞典获得诺贝尔奖2004年12月,以色列大使把我们党,以及当地的犹太社区的领导人。这个聚会庆祝诺贝尔奖和光明节的节日,都发生在同一时间。大使给我们准备了一份“礼物”。这个礼物不是一盒包装用纸和色彩斑斓的弓,但瑞典人。直到前几周之后,这个男人已经在临终之时,在斯德哥尔摩的一家医院,患有多发性骨髓瘤。他最后还是实验的药物,称为Velcade的蛋白酶体抑制剂^®发达的美国基于泛素系统的功能我们已经发现了。在图6,你可以看到一个例子骨髓的状态(组织的“工厂”,使所有可以找到的血细胞和主要在椎骨的核心和长身体的骨头,大腿,和手臂的骨头)患者治疗前后Velcade^®。

图6 -从多发性骨髓瘤患者骨髓前后Velcade®。 — 图6 -从多发性骨髓瘤患者骨髓Velcade之前和之后^®。

在多发性骨髓瘤肿瘤,通常产生抗体的浆细胞进行转换,开始不受控制地增殖的骨髓,“工厂”,创建所有类型的血细胞。**(左)**治疗前患者的骨髓Velcade^®,这是一种药物,可以抑制蛋白酶体。骨髓充斥了大量浆细胞不受控制,成倍增长。它含有41%的恶性浆细胞。**(右)**骨髓与Velcade同一病人在治疗后^®。现在只包含1%恶性浆细胞。这张照片是给Ciechanover由年Pharnaceuticals教授。

几天后收到药物静脉注射,患者能够站起来,回到一个正常的生活。那一刻,一个人走近我们,热情地拥抱我们眼中噙满泪水,并感谢我们救了他一命(尽管是通过间接的方式)对我来说是一个非常激动人心的时刻,片刻的原点。虽然我没有原始继续我的职业生涯作为一个医生,我还是最终影响通过我的研究生活,也许比我更深刻我继续行医。

建议年轻读者

如果你不确定你想成为什么当你长大的时候,我建议你这样做:追求你觉得你擅长什么,你爱做的事情。通常,这些东西在一起:如果你真的爱做的事情,这是你最大的爱好,那么你也将擅长于此。你将自己和研究它,你将学习如何处理的障碍。如果你真的爱,你会意识到没有失败,而是教训需要汲取,进展,成功一定会到来。

当人们问我关于我的成功的秘诀,我说我确定是明智的,也许我不够好我的第一个职业(医学),但最主要的,我不喜欢它。我意识到我需要搬到另一个职业。我知道我不擅长数学,所以我甚至没有尝试的职业需要重要的知识在这一领域。其实我喜欢医学,但是一旦我很深我意识到多年来在这个职业(这是一个令人着迷的一个),我会一遍又一遍地重复自己,诊断和治疗的疾病。虽然它是重要的和有趣的,我认为我更适合创新。我选择研究和马上知道这是我的业余爱好;这是我喜欢做的事情。我也知道选择一个年轻和缺乏经验的主管给自己做了一个伟大的名字,阿夫拉姆Hershko,跟我走很长的路(和我们一起)被授予诺贝尔奖。他刚刚完成他的博士后奖学金,我故意选择了他,因为他给了我一个冒险向未知的道路。他有一个假设是一个起点比传统的方向不同。 Of course, we needed luck, too. When I am asked, “why did you decide to work on ubiquitin?” I answer that I did not, but rather I decided to work on the biological problem of how proteins are degraded. Working on this biological question using biochemical techniques is what revealed ubiquitin to us. Later, techniques for sequencing the human genome revealed the full extent of the ubiquitin system and its important function in regulating many bodily processes. Eventually, the importance of the ubiquitin mechanism in the development of life-saving drugs was discovered, but even now we are only at the beginning of the road.

我在这个领域已经有近五十年,但对我来说每一天都像第一天。我身边年轻与他们的创新想法和创造性的丰富我的人,从我的经验,我为他们。创新和经验之间的会议是有趣的和发展新的想法,常常是正确的。对我来说,爱的职业是没有不同于其他的爱:爱父母,亲密的朋友或伴侣。所以,我的愿望是你发现专业的爱,和它带给你的成功。这种爱不需要科学,它可以在任何领域:艺术、音乐、工程、医学、法律、或架构。重要的是你觉得你在做什么适合你就像一个手套。这将确保你的成功和你的贡献给别人,会让你感兴趣和好奇的多年来。

你们中那些做选择科学作为自己的职业,我有进一步的建议:告诉一个故事。如果你想有影响,你需要保持一致并构造一个故事。一旦你发现了一个有趣的开始一个潜在的故事,持续下去,开发它,不要经常跳来跳去的主题。每天就像被地方人都认不出你和将无法识别特殊的故事。Hershko教授和我每个确定为“先生。泛素。“泛素是我们的故事,这就是使我们能够打开一个全新的研究领域,科学创新铺平道路,并生成知识,最终导致拯救生命。如果我放弃了故事后发表第一篇论文,这些事情就不会是不可能的。记得要有耐心,记住,我们的目标在科学不是成为教授,特别是没有获得奖项;这些将遵循如果你成功。 Our goal as scientists is to uncover the secrets of nature and maybe also to use them for the benefit of mankind. The true test of science comes when someone repeats your experiment in Buenos Aires, New York, or Paris without you even knowing it, and then someone else does a follow-up experiment, and then a follow-up to that, and gradually a whole new story of innovation is revealed. Today, there are many thousands of people worldwide who are working with a system that was first discovered in the early 1980s, in a small lab in the Technion in Haifa. Big drug companies manufacture life-saving drugs, many millions of people have benefited, and more will continue to benefit when their lives are saved, and their quality of life is improved. That is the most enjoyable reward that anyone can dream of.

额外的材料

1。2004 -亚伦Ciechanover诺贝尔化学奖

术语表

蛋白质:↑一个有机分子存在于所有生物,包括病毒。蛋白质链,可以由20个不同的构件称为氨基酸。这个链的一级结构(氨基酸序列),二级结构(螺旋和床单的酸)的安排,一个三级结构(三维结构的安排),和一个四级结构(不同亚基的结构复杂)。蛋白质在身体的许多过程中心组件,如:食物消化,能源生产,结构(骨头),运动(肌肉),细胞分裂,感官(如视力),从外国侵略者和国防(抗体)。蛋白质是非常敏感的环境条件如温度和氧气,和不断被破坏,这就是为什么他们在一个恒定的营业额的形成和退化。

免疫系统:↑人体的防御系统对抗细菌和病毒等有害的入侵者。

抗体:↑蛋白质的免疫系统,它的功能是帮助中和有害的入侵者。

蛋白质变性:↑过程中,蛋白质的三维结构改变由于高温、为例。变性损害的适当功能的蛋白质。

泛素:↑一种蛋白质,这种蛋白质标记其他蛋白质降解。

蛋白激活:↑将蛋白质从一个状态,不能执行一个特定的函数(这种状态叫做“休眠”)的国家,它有能力执行某些功能(它现在可以称为“活跃”)。

酶:↑一个蛋白质的功能是加速化学反应通过降低反应所需的能量。