פרופ”אהרןצ”חנוברזכהבפרסנובללכימיהלשנות2004年במשותףעםאברהםהרשקוואירוויןרוז,עלגילוימערכתהיוביקוויטיןלפרוקחלבונים。

חלבונים:מההם,ואילותפקידיםהםמבצעיםבגוף吗?

רר

חלבוניםהםמולקולותביולוגיותבסיסיותשמורכבותמאבניבנייןהנקראותחומצותאמינו。ישנןסךהכול20חומצותאמינושמרכיבותאתכלהחלבוניםשבגופנוובכלממלכותהצומחוהחי。ניתןלחשובעלחומצותהאמינוכחרוזיםשמתחבריםיחדומרכיביםשרשרת。השרשרתהזוהיאהצורההפשוטהביותרשיכולהלהיותלחלבון,והיאנקראתמבנהראשוני(איור1,למעלה)。כאשרהצורההזומתחילהלהתפתלבמרחב,נוצריםמבניםמורכביםיותר,והםמובחניםלפיהיררכיה,אומידתהמורכבוּת,שלהמבנההמרחבישלהם。(איור1,שנימלמעלה),והצורותהנפוצותביותרשלוהןצורהשלסלילשנקראסלילאלפא,אושלמשטחשנקראמשטחבטא。财源:财源:财源:财源:财源:财源:财源איור1,שנימלמטה)הואמבנהתלת——ממדישמורכבממבניםשניוניים,והואמייצרחלבוןשכבריכוללבצעתפקידיםשוניםבתא(כפישנראהבחלקהבא)。המבנההרביעיוהאחרוןנקראמבנהרביעוני(איור1,למטה),והואמבנהשמורכבלפחותמשניחלבוניםשישביניהםאינטראקציה。

חשובלצייןכיכאשראנוצורכיםחלבוניםדרךמזון,כמולמשלביציםקשות,גבינות,אובשר,איאפשרלספוגאותםבמצבםהמורכבמאחרשבמצבזההםכמוגוףזרשחודרלגוף,ולכןהואעלוללעוררתגובהחיסונית。במקוםזאת,מערכתהעיכולשלנומפרקתאתהחלבוניםמצורתםהמורכבתלחומצותהאמינושמרכיבותאותם,ואלונספגותבגוף。הגוףיכוללהשתמשבאותןחומצותהאמינושנספגוכדילייצרחלבוניםחדשיםשמתאימיםלצרכיוומכיווןשהואייצראותם,הםאינםנדחיםעלידיהמערכתהחיסונית。

סיפניי

בגוףהאדםישנםכ-25000חלבוניםשונים,ולכלאחדמהםמיליוניעותקיםבתאיהגוף。חלקם,החיונייםלפעילויותבסיסיותבגוףכמויצירתאנרגיה,מתבטאיםבכלהתאים,וחלקםאופיינייםלרקמהמסוימת,כמוקולטניאורברשתיתהעין,והםמתבטאיםרקבאותהרקמה。החלבוניםהאלהמנגניםיחדסימפוניהמופלאה,הלאהיאסימפונייתהחיים。היופיבתזמורתזוהואשהחלבוניםאפילולאזקוקיםלמנצח——כלחלבוןיודעבדיוקמהעליולעשותבכלרגענתון。רובןהמכריעשלהפעולותהןאוטומטיות——הלבפועם,הריאותמשחלפותגזים,הכליותמפרישות,מערכתהעיכולמעכלת,ואפילוהיציבהשלנווההליכההןאוטומטיות。אנומקדישיםמחשבהרקלמיעוטקטןשבקטניםמפעולותינו——למשללחשיבה,דיבורוכתיבהוגםאלונעשותבחלקןבאופןאוטומטי。

החלבוניםמבצעיםפעולותשונותומגוונותמאודבגוף(ראואיור2)．。▪▪▪▪▪ז，▪▪ףצריךל▪רירים。迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新迎新?אלההםשניחלבוניםשנקראיםאקטיןומיוזיןשנמצאיםלאורךתאיהשרירשלנו(איור2，פינ亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属亲属。אתםיכוליםלחשובעלהאקטיןוהמיוזיןכמוגלגלישינייםשנעיםאחדמולהשניוננעליםהאחדעלגביהשני。למעשה,קצה(“ראש”)המיוזיןיכוללנועלכיווןהאקטין,וכאשרקצההמיוזיןנקשרלסיבהאקטיןהואמושךאותו,ובדבבדמושךכלפיוסיבאקטיןנוסףשנמצאמולו。המשיכההזושלשניסיביהאקטיןאחדכלפיהשני(המבוצעתבדבבדעל——ידיהרבהמאודראשימיוזין),היאשיוצרתאתכיווץהשריר(אפשרלראותהדגמהשלפעולתהמיוזיןוהאקטיןבסרטוןהזה)．

נס?►►►►►►►►אנוקולטיםחמצןמהאווירומעביריםאותולרקמותבמטרהלייצראנרגיהעבורפעילותהתאיםבגופנו。בתהליךיצירתהאנרגיהנוצרגםגזפסולתשנקראפחמןדו——חמצני,שאותוצריךלסלקמהגוף。הןהעברתהחמצןמהריאותאלהתאיםלצורךהפקתהאנרגיה(המבוצעתבשאיפתהאוויר)והןהעברתהפחמןהדו——חמצנימהתאיםאלהריאותלצורךסילוקולאוויר(המבוצעתבנשיפתהאוויר)מבוצעותעל——ידיחלבוןההמוגלובין(שנמצאאצלנובתאיהדםהאדומיםוהואשמקנהלדםאתצבעוהאדום;ראואיור2,מימין)。

גםלמערכתהחיסוןשלהגוף,שמגינהעליומפנימחלותומזיקים,נמצאשםחלבונים-הנוגדנים．מהקורהכשפולשזר,כמווירוסאוחיידק,חודרלגוףבליהזמנה吗?הגוףשואףלנטרלאותו,והואעושהזאתבאמצעותמערכתהחיסון。חלקממנגנוןהפעולהשלמערכתהחיסוןמתוּוָּךעלידינוגדנים(שדרךאחתליצירתםהיאתגובתהגוףלפלישההזרה)שהםחלבוניםהנצמדיםאלהפולשיםהזריםומביאיםלנטרולםולחיסולם(איור2，פינ)。לעיתיםהנוגדניםמנטרליםאתהגוףהזרבאופןישיר,ולעיתיםהםמסמניםאותו,כךשחלקיםאחריםבמערכתהחיסוןיוכלולזהותוולנטרלאותו。דרךאחרתליצירתנוגדניםהיאעל——ידימתןחיסוניםכנגדמחלותשונותכמושפעת,שיתוקילדיםאוחצבת。החיסוןעשוילעיתיםמווירוסמתאווירוסמוחלששאינםגורמיםלמחלה,אךיכוליםעדייןלעורראתהמערכתהחיסוניתכדישתייצרנוגדניםכנגדו,כךשאםבעתידיחדורלגוףהווירוסמןהטבעשאיננומוחלש(והואעלוללגרוםלמחלה),הגוףכבריהיהמוכןלהתמודדאיתוולחסלובעזרתהנוגדניםשנוצרובעברכנגדהווירוסהמוחלשאוהמת。ולענייןהקשורלימינואלה——הנוגדניםהםגםאלהשאנומקוויםשיגנועלינומפניוירוסהקורונה,ושיווצרוביןאםלאחרשנחלהחסושלום,אולאחרשנחוסן(החיסוןהנפוץביותרכנגדוירוסהקורונהיוצרבגוףחלבוןהמצויבמעטפתהוירוסהחיועוזרלולחדירהלתאיהגוף。关系式:זרזרםלגדנים。כשהוירוסהחיחודרלגוףהאדםהמחוסן,הנוגדניםשנוצרוכנגדהחלבוןהמחסןנדבקיםעתהלחלבוןהזהשמצויבמערכתהוירוסומנטרליםאותו)。דוגמאותלתפקודיםנוספיםשלחלבוניםאפשרלראותבאיור2．

חלבוניםרגישים:מדועאיאפשרלהחזירביצהמבושלתלמצבההנוזלי吗?

כפישתיארנו,ישנםסוגיחלבוניםרביםבגוףאשרמבצעיםפעולותשונותוחשובות。。,אלמשלםתשאירוחלבאובשרטרימחוץלמקררהםיתקלקלותוךזמןקצר(איור3)．באותוהאופן,בהכנתביצהקשה,החימוםגורםלחלבוניםלעבורממצבנוזלילמוצקולאניתןלהחזיראותם(ואתהביצה)למצבההראשוני——לאמשנהמהתעשו。כנ”לגםלביצההמטוגנת——גםאםהייתםמשחזריםאתהקליפההשבורהומכניסיםאתהביצההמטוגנתחזרהלתוכהומקרריםאתהביצהלטמפרטורתהמקרר,היאעדייןלאהייתהחוזרתלמצבההנוזליהטבעיהראשוני。

?משוםשהחלבוניםבמזוןמתקלקליםבטמפרטורתהחדרובוודאישבטמפרטורותגבוהותיותר,כמובבישול。החלבונים,כפישתיארנו,מתקפליםבמרחבבצורהמורכבת(כמוסלילכדורי)קיפולשחיונילתפקידם。כשהחלבוניםמתחממים,הקשריםהכימייםהחלשיםהמחזיקיםאתהמבנההמרחבינחלשים,ואזהחלבוןמאבדאתהמבנההתלת——ממדיהסדורשלווהואהופךלהיות”מבולגן”(תחשבועלכדורצמרשהתפרקונהפךלרשתקשריםשקשהלמצואבהידורגל)。בנוסף,הטמפרטורהמזרזתהתנגשויותביןמולקולותהחלבוןהרבותבתמיסה(אלנשכחשהסביבהשלהתאיםבגוףהיאמימית,גופנועשיומכ-70%מים)。。ליםדֶּנָטוּרַצְיָה．סיבהנוספתלדנטורציהאושינוימבניהיאקרינה,כמוקרינהרדיואקטיביתאוקרינהאולטרהסגולה(שמקורהיכוללהיותבשמש)——שניסוגיקרינהאשרלהןאנרגיהגבוהה。סיבהנוספתלירידהבפעילותהחלבוניםהיאשינוייםכימייםבמבנהחומצותהאמינוהמרכיבותאותםכתוצאהמריאקציותכימיות,למשלעםחמצןהאווירהגורםלחמצוןשלהן。הנזקיםלמבנהכתוצאהמןהסיבותהשונותגורמיםלחלבוניםלהפסיקלתפקדבאופןתקין。

נוסףעלחלבוניםשניזוקים,ישנםחלבוניםרביםשהפעילותשלהםנדרשתרקבמצביםמסוימים,כמולמשלבמצבשלחלוקתתאים。שלבאחדבמחזורהחייםשלהתאנקראחלוקתהתא,שבמצבתקיןמתבצעתאחתלזמןמסוים。נוצריםשניתאים,ובתזמוןמדויק,כשאחדמהםמת,התאהנותרמתחלקשובוממלאאתהחסר。החלוקההזומתוּוכתעל——ידיחלבוניםמסוימים(“זרזיחלוקה”),וברגעשהיאמסתיימתכבראיןצורךבחלבוניםהאלה。הםמפורקיםובמקומםמיוצרים”מעכביחלוקה’,וחוזרחלילה。אםלמשלאותםחלבוניםמזרזיהחלוקהיישארובתא,התאימשיךלהתחלקפעמיםרבותללאבקרה,מצבאשרעלוללהוביללמחלותכמולמשללסרטן。דוגמאנוספתהיאיצירתנוגדניםנגדפולשיםזריםאשרמתווכתעלידיחלבוני——עלהקרוייםפקטורישעתוק。כאשרהוירוסאוהחיידקמחוסלים,איןצורךעודבנוגדנים(רקבתאיזיכרוןבודדים)ואזאותםחלבוני——על,למרותשהםתקיניםומתפקדים,מתפרקים,פשוטכיאיןצורךבהם,ותהליךייצורהחלבוניםנפסק。

מכלהסיבותשהוזכרולעיל——נזקיםאואיצורך——חייבתלהיותמערכתשתפרקאתהחלבונים。

נקודהחשובהמאודלציוןהיאשהחייםב-37מעלותצלסיוסוב-21%חמצןשקייםבאווירשאנונושמיםהםהכרח,כדילייצראתהאנרגיהולקייםבאופןאופטימליאתכלהריאקציותהביוכימיותשמטרתןאחת——קיוםהחיים。לכןבאופןפרדוקסליאולי,שניהגורמיםהחשוביםביותרלקיוםחייםהתגלוגםכמזיקיםלמבנההחלבונים。ברוראםכך,כיהאבולוציההיתהחייבתיילדאוגייבדבבדעםהתפתחותהחייםהמורכבים,לפתחמנגנוניתיקוןובקרתאיכותשיתמודדועםהנזק,ינטרלואותוויאפשרוחיים。。לאמדוברבתאונתדרכיםובתיקוןרכבשניזוק,שֶׁכֵּןתאונותאושמתרחשותאושאינןמתרחשותבחייהנהגהפרטי。מדוברכאןבהליכיםצמודים——אובמחירשאנומשלמיםעבורעצםקיוםהחיים,תכונהשהייתימכנההֶרֶסלצורךבנייה(破坏为了建设)。לגוףמערכותבקרת——איכותרבות,המגינותעלכלמרכיביוכוללהחומרהגנטי,הdna,מפנינזקיקרינהלמשלשיביאולמוטציות,ואפילוקיימותכמהמערכותשונותלכלמרכיב,מעיןחגורתביטחון,עדכדיכךחשובהההגנההזומפניגורמיהסביבהייהמזיקיםיי。אנונעסוקכאןרקבאחתהמערכות,המערכתאותהגילינואנו,זוהמפרקתחלבוניםשניזוקואושהגוףלאזקוקלהםיותר,כדילמנועאתהנזקשבהצטברותם。

איךהגוףמתמודדעםחלבוניםפגומיםאוחלבוניםשסיימואתעבודתםואיןבהםיותרצורך吗?

אםכן,איךהגוףמטפלבחלבוניםשהתקלקלוובחלבוניםשפעולתםהסתיימהואיןבהםצורךעוד,והמשךפעולתםו/אוהצטברותםעלוללגרוםלנזק吗?הואמפרקאותםלרכיביהםהבסיסיים——החומצותהאמיניות。קצבהפירוקמדהים:כ7 - 6%מהחלבוניםבגוףמתפרקיםמידייוםביומוומוחלפיםבדיוקרבבחלבוניםחדשיםהמיוצריםתחתם(באמצעותמערכותהדנ”אוהרנ”אהקיימותבכלתאבגופנו)。זהאומרשבתוךפרקזמןשלביןחודשלחודשיים,כמעטכלהחלבוניםבגוף——למעטמספרחלבוניםקטןהיציביםבאופןחריג——מוחלפים。יצויןשמדוברבמספרממוצע——ישנםחלבונים,במיוחדחלבוניבקרתתהליכים,שהםקצריחייםומתחלפיםכמהפעמיםבשעה,וישנםכאלו——חלבונימבנהאונשיאהכמוההמוגלובין——שהםארוכּי——חייםומתחלפיםרקאחתלכמהחודשים。שאלהמרתקתהצפהועולההיאכיצדיכוללהיותשלמרותשכלהחלבוניםבגוףשלנוהיוםשוניםמהחלבוניםשהיובולפניחודשיים,אנועדייןאותםהאנשיםשהיינו吗?איךהועברוונשמרוהזיכרון,הכישרון,הרגשות——התוכנהשמתפעלתאנשים,בעודהחומרההתחלפה。שאלהנוספתהיא:אםאנומתחדשיםכלהעתמדועאנומזקינים吗?אלהשאלותמרתקותועליהןאיןלנועדייןתשובות。,מאבלהשאנוכןיודעיםהואכיצדפועלתהמערכתבתאשאחראיתעלפירוקספציפישלחלבונים——רקאלהשהתקלקלואואלהשאיןבהםצורך(בעודהאחריםהבריאיםוהמתפקדיםושישצורךבהםנשמרים)המערכתשנקראתמערכתהיוביקוויטין［1]。

כאןהמקוםלצייןשישנןכמהמחלות,חלקןמחלותקשות,שקשורותלחוסרתפקודתקיןשלמערכתפירוקהחלבוניםבגוף。במחלתאלצהיימר,למשל,חלבוניםמסוימיםשאמוריםלהתפרקלאמפורקיםומצטבריםבמוח,מהשמובילבסופושלדברלהצטמקותהמוחולאובדןתפקודיםקוגניטיבייםובהםהזיכרון。כךגםבמחלתהפרקינסוןומחלותניווניותאחרותשלהמוח。גםגידוליםממאיריםנגרמיםלעתיםבשלמוטציותבגניםהמקודדיםלחלבוניבקרהתקינים,מוטציותשהופכותאותםלאונקוגנים——גניםגורמיסרטן。הבנתמערכתפירוקהחלבוניםבגוףעשויהלכןלאפשרלנולפתחתרופותולטפלבמחלותכגוןאלצהיימרבאמצעותהשבתפעילותההתקינהשלמערכתפירוקהחלבונים。עודנצייןכיאפשרלהשתמשבפגיעהיזומהבמערכתפירוקהחלבוניםבתאיםבמטרהלטפלבמחלותשונות。דוגמהאחתלכךהיאסרטןמסוגמיאלומהנפוצה。במחלהזומתרחשתחלוקהתאיתבלתימבוקרתשלתאיפלזמה——התאיםאשריוצריםנוגדנים——במחהעצם。החלוקההמזורזתהזומובילהלפגיעותשונותבגוףובהןפגיעהבמבנההעצם(בעיקרהחוליותוהעצמותהארוכותשלהגפייםהקרובותיותרלגוף——הזרועוהירך),תוךגרימתשברים,ודיכוייצירתשארהתאיםהמיוצריםבמחהעצם,כמותאידםאדומיםולבניםעלידיתאיהגידול,עלכלהתוצאותהנגרמותמכך,כמוקשייםבנשימהבשלירידתכושרנשיאתהחמצןועלידיההכדוריותהאדומותוזיהומיםבשלהיעדרתאיםלבניםהלוחמיםבהם。עלידיהתערבותבמערכתפירוקהחלבוניםשלתאיםאלה,ומניעהמכוונתשלפירוקנוגדניםשהםמייצריםומפרישים(שחלקםפגומיםמלכתחילהבשלפגמיםהקיימיםבכלקוייצור)אפשרלגרוםלהצטברותםולהרגהתאיםשמייצריםאותם,ובכךלמנועאתהתפתחותהמחלה。 בהמשך המאמר נתייחס ביתר פירוט למחלת המיאלומה הנפוצה ולטיפול התרופתי שניתן לה.

נים

יוביקוויטין:נשיקתהמוותלחלבוניםהמיועדיםלפירוק

כפישציינוקודם,ישנןכמהסיבותלפירוקחלבוניםבגוף。סיבהראשונההיאלצורךבקרתאיכות,כלומרפירוקשלחלבוניםבלתיתקיניםבגוף,למשלכאלהשהתקלקלובתהליךהדנטורציהשהוזכרלעיל。סיבהנוספתהיאלצורךבקרתתהליכים,כלומרזירוזאוהפסקתתהליכיםשתלוייםבחלבונים,כמולמשלתהליךשלהתחלקותתאים。סיבהשלישיתהיאלצורךהתמיינותתקינהשלרקמות。כחלקמהתפתחותהעובר,תאיםשוניםצריכיםלהתמייןכדילבנותאתהרקמותוהאיבריםהשוניםבגוף:תאימוח,תאיכבד,תאימע,יתאילבלב,תאישרירוכדומה。כלרקמהבנויהמחלבוניםמסוימיםהנדרשיםלתפקודהבלבד,ולאמסךכלהחלבוניםהנמצאיםבגוף。לכן,כחלקמתהליךהתמיינותהתאיםנדרשפירוקחלבוניםשמבטיחאתהמיוןהנכוןשלתאיםוחלבוניםלרקמההמתאימה。

אולם,כיצדהגוףיודעלהבחיןביןחלבוניםמקולקליםאוכאלהשסיימואתתפקידםוהמשךנוכחותםעלוללגרוםנזקוביןחלבוניםתקיניםשהמשךנוכחותםבתאהכרחי吗?ואחרישהואמזההאתהחלבוניםשישלפרקם,כיצדהואעושהזאת?מתבררשכלהחלבוניםהמיועדיםלפירוקבתאיהגוףעובריםקודםכלסימוןשאנוקוראיםלו”נשיקתהמוות”。כאשרהחלבוןעוברשינוימבנישמצריךאתפירוקו,אותושינוימזוההעלידימערכתהפירוקומביאלסימונוב”נשיקתהמוות”。אחתההשׁערותהיאשמנגנוןהסימוןקשורבזיהויחלקיםפנימייםשלהחלבוןשנחשפיםכלפיחוץאםהחלבוןעוברדנטורציה(חלקיםשלא”אמורים”להיותחשופיםאםהחלבוןבמצבתקין)。אפשרותאחרתהיאכיהשינויהמבנימביאלשינוינוסף,למשלעל——ידימולקולתזרחןהמוצמדתלחלבון,והיאמצידהמושכתאליהאת”נשיקתהמוות”。אותה”נשיקה”מתבצעתעל——ידיחלבוןבשםיוביקוויטין。בשלבהראשון,החלבוןשאותוצריךלסמן,זההמיועדלפירוק(חלבוןהמטרה-靶蛋白,איור4בצהוב),נצמדאלאחדמאלףחלבוניםשנקראיםקושרנייוביקוויטיןומסומניםבe3 (איור4,בוורוד)。ההצמדההזומתרחשתעלבסיסהתאמהמבניתוכימיתביןהחלבוןלביןאחדמקושרניהיוביקוויטין——מעין”מפתחומנעול”。קשירהזוביןה”קורבן”לקושרןמקבעתאתחלבוןהמטרהלמקומו,כמותושבתשעליהמניחיםטלוויזיה,כדישליוביקוויטיןיהיה”נוח”להתחבראליו。

לפנישהיוביקוויטיןנצמדאלחלבוןהמטרהו”מנשק”אותו,הואצריךלעבורשנישלביםשלשפעול(אקטיבציה)。ניתןלחשובעלהשפעולהזהכמועלהפעלהשליישׂוּמוֹןבטלפוןהנייד——אומנםהיישומוןתמידמותקןעלהטלפוןהנייד,אבלעדשלאנכנסיםאליוהואלאפעיל(ואיןצורךשיפעלכלהזמן)。שפעולהיוביקוויטיןמתבצעעל——ידיE1 -חלבוןיחידהידועגםכאנזים(איור4，ייללק)。לאחרששופעל,נישאהיוביקוויטיןהפּעילעלגביאחדמ-50חלבוניE2אלחלבוןהמטרההצמודלאחדממאותהחלבוניםקושרי/מצמדיהיוביקוויטין(E3)。财源:财源:财源:财源:财源:财源איור4,משמאללמטה)ואזמתחברותאליומולקולותיוביקוויטיןנוספותליצירתשרשרתריב——וביקוויטיןהמהווהאת”נשיקתהמוות”שמסמנתלתאשעליולפרקאתחלבוןהמטרה。

בשלבהשנישלהתהליך,כעת,לאחרשחלבוןהמטרהמסומןבשרשרתשלחלבונייוביקוויטין,השרשרתהזונקשרתאלאנזים(שגםהואחלבוןהמורכבמ-34תתיחידותשונות)שנקראפרוטאזום(איור5)，分别为:。אתםיכוליםלחשובעלהפרוטאזוםכבּלנדר(מערבל,מגרסה)שכותשומפורראתהחלבוןלמרכיביהיסודשלהו——חומצותהאמיניות。בשלבהראשון,שרשרתהיוביקוויטיןמשמשתכמודבקשמצמידאתחלבוןהמטרההמיועדלפירוקאלהחלבוןה”בלנדר”(איור5מימין)。לאחרמכן,חלבוןהמטרהנפתחעל——ידיאנזימיםנוספים,הופךלשרשרתארוכה(איור5צ)，ךטם。במעברדרךהפרוטאזוםהואמפורקלמרכיביהבסיס(איור5משמאל),שאותםהתאיכוללמחזרובאמצעותםלבנותחלבוניםחדשים。

ראינואםכןשכדישחלבוןיפורקבתאעל——ידימערכתהיוביקוויטיןנדרשיםשנישלביםעיקריים:(א)יצירהשלשרשרתיוביקוויטיןהצמודהאלחלבוןהמטרה;(בה)יצמדותהשרשרתלפרוטאזוםופירוקחלבוןהמטרהעלידותוךמִחְזוּרהןשלאבניהיסוד,החומצותהאמיניות——לבנייתחלבוניםחדשים,והןשלשייריהיוביקוויטיןהמשתחרריםתוךכדיהפירוקוייצמדועתהלחלבוניםאחריםהמיועדיםלפירוק。המופלאבמערכתהואשכלחלבוןשכזהשצריךלהתפרקהואכמומחטבערימתשחת——הואמסתובבביןאלפיחלבוניםאחריםשהםתקיניםושאותםהגוףאסורשהתאיפרק。זהויופייהשלהמערכתהזו——היאיכולהלזהותאתאותהמחטבערימתהשחתולבצעפירוקממוקדשלחלבוניםשנידונולכךבלבד,באמצעותסימונםעל——ידייוביקוויטין。הפעולההממוקדתהזומייחדתאתמערכתהיוביקוויטיןמהרבהמערכותביולוגיותאחרותשמפרקותגםהןחלבונים,ואשרפועלותללאאבחנה。מערכותכאלהפשוט”בולעות”אתכלמהשנמצאבסביבהומפרקותאתהחלבוניםשנבלעובאופןאחיד,לאספציפי。תהליךכזהמתרחשבמערכתהעיכולבוכלמזוןשנכניסאליהומכילחלבונים(כמורבהמזונוית——קריםוטעימיםככלשיהיו),יפורקומיידיתלמרכיביוהבסיסיים。גםבתאיםבתוךהגוףמתרחשיםתהליכיםדומים。לתהליכיםאלוישמטרלה——משלאספקתחומריבנייןואנרגיהבעתרָעָב。בזמןדַּחַקשכזהלאמשנהאלהחלבוניםיפורקו,הגוףזקוקללבניםלבנייהוליצירתאנרגיה,וכלחלבוןשמפורקטובלמטרהזו。מערכתהיוביקוויטיןתפקידהשונה——היאיודעתלזהותולהוביללפירוקרקאתהחלבוניםשצריךלפרק,ולאמפרקתאתשארהחלבוניםהקריטייםלמרביתתפקודינו。解析:解析:解析:解析:解析:解析:解析:解析:解析:“ללז;;，;;”(ק` `ל`，ג`，` ` -ד`)。

תרופותשפותחועלסמךמערכתהיוביקוויטין

עםהתפתחותהבנתמנגנוניהפעולהשלמערכתהיוביקוויטיןוההבנהשהפרעהבהםגורמתלמחלות,אושניתןלווסתאתהמערכתכךשהפחתתאןהגברתפעולתהתשפרמצבימחלהמסוימים,הגיעההעתלפיתוחשליישומיםרפואייםשוניםהמבוססיםעליה。כפישראיתם,חלבוניםמבצעיםהרבהמהפעולותהחשובותבגוףהאדם,ופעולתםהתקינהמתבססת,ביןהשאר,עלתפקודתקיןשלמערכתהיוביקוויטין。אולםישנםמקריםשבהםמערכתהיוביקוויטיןלאמתפקדתבצורהטובה,למשלכאשרמופעלעליהעומסגדולמדי(כשיותרמדיחלבוניםצריכיםלהיותמפורקיםבזמןמסוים),אובמקרהשבומתרחשתפגיעהבייצורשלאחדממרכיביה,למשלמוּטציהבאחדמאנזימיהe2(אחדמהחלבוניםנשאיהיוביקוויטין),אוהe3(אחדמהחלבוניםמצמדיהיוביקוויטין,איור4)．כשמערכתהיוביקוויטיןמתפקדתבצורהלאמיטבית,חלבוניםיכוליםלהיותמפורקיםבעודף(יותרמדי)אובחוסר(פחותמדי),ואזעלולהלהתפתחמחלה。דג单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉单身汉ל。חלקםמתחלקיםאחתלכמהימים(תאיציפוימערכתהעיכולותאימחהעצם——ביתהחרושתשלהדם)。אחריםאינםמתחלקיםכלל(כמותאיהמוח,השרירורקמתהשומן),ואחריםמתחלקיםבאיטיות(כמותאיעצםוסחוס)。במצבשלמחלתהסרטן,התאיםמתחלקיםבקצבמהירובאופןבלתינשלט。אחתהסיבותהאפשריותלהתפתחותשלמחלתהסרטןהיאפעולהבלתיתקינהשלמערכתהיוביקוויטין——כאשרהמערכתמפרקתבעודףחלבוניםשמדכאיםחלוקהתאית,אושאינהמפרקתבמידהמספקתחלבוניםשמעודדיםחלוקהתאית,התאיםעלוליםלהגביראתקצבהחלוקהללאבקרהולהפוךממאירים。ל。מחלתהסרטןשהיא”ערמומית”יוצרתב”מכוון”חלבוניםמאיציהתחלקותתאיתשמערכתהיוביקוויטיןאינהמכירהואינהמזההכמישנועדיםלפירוק,והםאלושמתניעיםאתהתהליךהסרטני。

נמצאותהיוםבשימוששתיקבוצותחשובותשלתרופותשמשמשותבעיקרלטיפולבסרטניהדם,במיוחדסרטןשלהלימפוציטים——תאיהמערכתהחיסוניתהיוצריםנוגדנים(多发性骨髓瘤)。ק伙伴国ם。הםמעכביםפירוקשלנוגדניםשנוצרובתאוהיומיועדיםלפירוקכיחלהאיזוטעותבייצורשלהם。העיכובשלהפרוטאזוםמונעאתפירוקם,הםמצטבריםויוצריםעָקָהתאיתשממיתהאתהתא。מענייןשהמנגנוןהזהאיננומנגנוןשלהפעולההרגילהשלנוגדיסרטן——תרופותכמוטרפויטיות,ולכןאפשרלהוסיפןלהגבּרתהיעילותכימנגנוןפעולתןשונה。הקבוצההשנייההיאשלמולקולותשמדביקותב”כוח”אתהחלבוניםגורמיהסרטןלקושרןיוביקוויטין(E3)שבאופןנורמלילאהיהקושראותם。ההדבקההזו,השידוךהכוחניהזה,גורםלקושרןלְצַמֵּדיוביקוויטיןלחלבוןגורםהסרטן,דברשמביאלפירוקועל——ידיהפרוטאזום。שניסוגיהתרופותהללומשמשותהיוםיחדלטיפולבמחלה,דברשהביאלשינוידרמטיבסיכוייההחלמהממנה。ממחלהשהחוליםבהנפטרובסבלבתוךכשנתייםממועדאבחנתה,היאהפכהלמחלהשאצלחלקמןהחוליםהיאברת——ריפוי,ואחריםזוכיםלשיפורניכרבאורךובאיכותחייהם。פיתוחתרופותיימשדכותיי/יימדביקותייאלויהיהמןהסתםגםהפתרוןלקבוצתהמחלותהחשובה——המחלותהניווניותשלהמוח(אלצהיימר,פרקינסוןואחרות)כיתרופותאלויגרמולפירוקםה”כפוי”שלהחלבוניםהקורמיםלהן。 לכן הבנת מערכת היוביקוויטין תרמה, ממשיכה ותמשיך לתרום לפיתוחן של תרופות שמצילות חיי אדם.

הנהסיפוראישימחייהנוגעלהצלתחייאדםוגםלקריירהשלישהחליפהכיווןבמהלכה——מרפואהלמחקר:כשהגענולקבלאתפרסהנובלבשוודיה,בדצמבר2004年השגרירהישראליערךלנומסיבהעםמנהיגיהקהילההיהודית——מסיבהבהחגגנואתהפרסואתחגהחנוכהשחלבאותהעת。。המתנההזולאהייתהקופסהעטופתניירוסרטצבעוני,אלאאדם——שבדימןהשורה。עדכמהשבועותקודםלכן,אותואדםשכבעלערשדוויבביתחוליםבשטוקהולםכשהואסובלמסרטןדםמסוג多发性骨髓瘤。המוצאהאחרוןלניסיוןלהצלתוהיהשימושבתרופהשהייתהניסיוניתאז,מעכבהפרוטאזוםבשםולקייד(Velcade)שפותחבארצותהבריתבהתבססעלאופןפעולתמערכתהיוביקוויטיןשגילינו。באיור6אתםיכוליםלראותדוגמהלמצבמחהעצם(רקמההמהווה”ביתחרושת”לייצורכלתאיהדםואשרמצוייהבעיקרבליבתהחוליותובעצמותהארוכותהקרובותלגוף——עצמותהירךוהזרוע)שלמטופללפנישימושבתרופתהוולקייד(בצדשמאל)ולאחרשימושבה(בצדימין)。

כמהימיםלאחרשהתרופההוזרקהלוורידיושלהחולה,הואקםעלרגליווחזרלתפקד。הרגעהזה,שבוניגשאלינואדם,נופלעלצווארנוכשדמעותממלאותאתעיניוומודהלנועלשהצלנואתחייו(אומנםלאישירות),היהרגעמרגשביותרעבורי,רגעשלסגירתמעגל:אומנםלאהמשכתיבמסלולכרופא——מסלולבוהתחלתיאתדרכיהמקצועית,ומקצועבוהרופאמטפלבחוליםאחדאחד,אינדיווידואלית,אךדרךהמחקרהובילהאותילהשפיעעלחייאנשיםרבים,מיליוניםבעולםכולו,באופןמשמעותיאולייותרמאשראילוהייתיעוסקברפואה,והסיפוקעלכךגדול。

צ

אםאתםמתלבטיםבמהלבחורכשתגדלו,אניממליץלכםלפעולככה:תלכואחרימהשאתםמרגישיםשאתםממשטוביםבוושאתםאוהביםלעשות。„„„„„„„„„„„„„„„„„„„אםאתםממשאוהביםלעשותמשהו,“מתים”עליו,זההתחביבהכיגדולשלכם——אתםגםתהיוטוביםבו。אתםתשקיעובוותלמדואותו,וגםתדעולהתמודדעםמכשוליםבדרך。כיאםאתםבאמתאוהביםמשהו,אתםתבינושאיןכישלונותאלאישרקהפקתלקחיםמאיהצלחהוהתקדמותאלההצלחהשבואתבוא。

כששואליםאותימהסודההצלחהשליאניאומרשידעתילזהותשאנילאמספיקטובובעיקרלאמספיקאוהבאתהמקצועהראשוןשלי(רפואה),והבנתישאניצריךלעבורלעיסוקאחר。מלכתחילהגםידעתישאנילאטובבמתמטיקה,ולכןכלללאפניתילמקצועותשבהםנדרשתידיעהמעמיקהשלמקצועזה。רפואהדווקאמצאהחןבעיני,אךעמוקבתוךהמקצועהבנתישבמהלךהשניםהארוכותשאבלהבמקצוע(שהואמרתק)אניעתידלחזורעלעצמישובושוב,לאבחןשובאתאותןמחלותולטפלבהן。ככלשהדברחשובומעניין,חשבתישאניבנוייותרלחדשנות。בחרתיבמחקרומידידעתיכיזההתחביבשלי,זהמהשאניאוהבלעשות。ידעתיגםלבחורמנחהצעירולאמנוסה,שיצאלושםמצוין——אברהםהרשקו,שאיתוגםעשיתיכברתדרךארוכה(ויחדזכינובפרסנובל)。הוארקחזרמהשתלמותפוסטדוקטורלית(שלבחשובבקריירהאחריעבודתהדוקטורט),ובחרתיבובמתכווןכימהשהואהציעליהיהמסלולדיהרפתקניאלהלאנודע。הייתהלוהשׁערה,הייתהלואיזושהיהתחלהבכיווןשונהמהמקובל。。”ל?'' אני עונה שלא החלטתי לעבוד על יוביקוויטין אלא החלטתי לעבוד על שאלה ביולוגית: ''איך חלבונים מתפרקים?''. העבודה על השאלה הביולוגית הזו בשיטות ביוכימיות היא שחשפה בפנינו את היוביקוויטין וייעולמויי. בהמשך, שיטות לריצוף הגנום האנושי גילו את ההיקף הנרחב של מערכת היוביקוויטין ואת תפקידיה החשובים בבקרת תהליכים רבים בגוף. לבסוף התגלתה גם חשיבותה בפיתוח תרופות מצילות חיים המבוססות על מנגנוניה, אך אפילו כעת אנו רק בתחילתה של הדרך-גילינו רק את קצה הקרחון.

אניכברקרובלחמישהעשורישניםבתחום,אבלכליוםהואבבחינתהיוםהראשוןעבורי。מוקףבאנשיםצעיריםויצירתייםהמפריםאותיברעיונותיהםהחדשניים,ואניעוזרלהםמניסיוני。הפגישהביןהחדשנותלניסיוןהיאמרתקתומצמיחהרעיונותחדשיםשרובםנכונים。בעינייהאהבהלמקצועלאשונהמכלאהבהאחרת:אהבהלהורים,אהבהלחבריםטובים,אהבהלבניזוג。אזאנימאחללכםשתמצאואתהאהבההמקצועית,וזותביאאתכםאלההצלחה。האהבהלאחייבתלהיותבמדע,היאיכולהלהיותבכלשטח:אומנות,מוזיקה,הנדסה,רפואה,משפטים,ארכיטקטורה——העיקר,תרגישוכימהשאתםעושיםתפורעליכםככפפהלידואוליגםתורםלחברהשסביבכם。זהיבטיחלכםשתצליחו,שתתרמולאחרים,ויחזיקאתכםמסוקרניםשניםארוכות。

למימכםשיבחרלעסוקבמדעכמקצוע,ישליהמלצהנוספת:תייצרוסיפור。אםאתםרוציםשתהיהלכםהשפעה,אתםצריכיםלהיותעקבייםולבנותסיפור。ברגעשמצאתםמשהומעניין,התחלהשלסיפורשישלופוטנציאל,תמשיכו,תפתחואותו,אלתקפצוכלהזמןמנושאאחדלמשנהו。זהכמולהיותכליוםבמקוםאחר——אזאנשיםלאיכירואתכםולאיזהואתכםעםהסיפורהמיוחדלכם。פרופ”הרשקוואנימזוהיםכלאחדבתור”מריוביקוויטין”。זההסיפורשליוזהמהשאפשרליליצורהשפעהשבסופושלדברגםהובילהלהצלתחייאדם。אםהייתיעוזבאתהסיפוראחריהמאמרהראשון,זהלאהיהמתאפשר。זיכרולהיותסבלניים,וזיכרוגםשהמטרהשלנובמדעהיאלאלהיותפרופסוריםובעיקרלאלקבלפרסים,אלהיבואובאםתצליחו。המטרהשלנוהיאלגלותאתסודותהטבעואוליגםלהשתמשבהםלתועלתהאדם。המבחןהאמיתישלהמדעהואשמישהויחזורעלהניסוישלךבבואנוסאיירס,בניו——יורקאובפריזבלישאתאואתהבכללתדעועלכך,ומישהואחריעשהאתהניסיוןהבא,והבאאחריו,וכךבאיטיותייפרשׂסיפורשלםשלחדשנותלנגדעינינו。 היום עוסקים בעולם אלפים רבים במערכת שהחלה דרכה בתחילת שנות ה-80 של המאה שעברה במעבדה קטנה בטכניון בחיפה. חברות תרופות גדולות מייצרות תרופות מצילות חיים, ומיליוני אנשים נהנו ועוד ייהנו מהן כשחייהם יינצלו ואיכות חייהם תשתפר. זו התמורה המהנה ביותר שתוכלו לחלום עליה.

חומריםנוספים

1. דפנהמנדלר——מאורעהיסטוריבמדינתישראל——פרסנובלבכימיה
2. חלבוניםומפרקים——חדווהגונןואהרןצ”חנוברבכתבהעתגליליאו
3. 2004年诺贝尔化学奖，亚伦·切哈诺沃

מילוןמונחים

חלבון(蛋白质)：↑מולקולהאורגניתשנמצאתבכלאורגניזם,כוללבווירוסים。החלבוןהואשרשרתשיכולהלהיותמורכבתמ-20אבניבנייןשונותשנקראותחומצותאמינו。לשרשרתמבנהראשוני(סדרחומצותהאמינו),שניוני(סידורשלהחומצותבסליליםומשטחים)שלישוני(קיפולבמרחב)ורביעונית(תיחידותשונותהחוברותלמבנהאחד)。החלבוניםמהוויםמרכיבמרכזיבתפקודיםרביםשלהגוףובהם:פירוקמזון,הפקתאנרגיה,מבנה(עצמות),תנועה(שרירים),חלוקתתאים,חישׁהוראייהוהגנהמפניפולשיםזרים(נוגדנים)。חלבוניםרגישיםמאודלתנאיםסביבתייםכמולמשללטמפרטורהולחמצן,ותפקודםנפגעכלהעת,לכןהםמצוייםבתחלופהמתמדתשלהרסובנייה。

מערכתהחיסון(免疫系统)：↑מערכתההגנהשהגוףמשתמשבהכדילשמורעלינומפּולשיםשעלוליםלפגועבנו,כמולמשלוירוסיםוחיידקים。

נוגדן(抗体)：↑חלבון(ראולעיל)במערכתהחיסון(ראולעיל)שתפקידולסייעבנטרולםשלגורמיםמזיקים。

דנטרצילל(变性)לל：↑תהליךשבומשתנההמבנההמרחבישלהחלבון,למשלכתוצאהמטמפרטורהגבוהה。דנט。

יוביקוויטין(泛素)：↑חלבון(ראולעיל)שמסמןחלבוניםאחריםהמיועדיםלפירוק。

שפעול(אקטיבציה-激活)שלחלבון：↑הפעלהשלהחלבון,כלומרהעברתוממצבשבואינויכוללבצעפעולהמסוימת(ואזהואנקרא”רדום”)למצבשבוהואמסוגללבצעאתאותההפעולה(ואזהואנקרא”פעיל”)。

אנזים(酶)：↑חלבון(ראולעיל)בגוףשתפקידולזרזתגובותכימיותעל——ידיהפחתתכמותהאנרגיהשנדרשתלביצועהתגובה。

ינטרסים

המחברמצהירכיהמחקרנערךבהעדרכלקשרמסחריאופיננסישיכוללהתפרשכניגודאינטרסיםפוטנציאלי。

תודות

回车רצ回车ניל回车ד回车לנועהשגב,בוגרתהתוכניתלאנרגיהע”שננסיוסטיבןגרנד(GTEP),טכניון,ישראל,עלעריכתהראיוןשהיווהאתהבסיסלמאמרזה,ועלכתיבהמשותפתשלהמאמר。תודהגםלפרופ”מיכאלברנדייסעלהעזרהבמענהלשאלותהסוקריםהצעירים。

---

מקורות

[1]↑赫什科，A.和切哈诺沃，A. 1992。蛋白质降解的泛素系统。为基础。学生物化学启。61:761 - 807。doi: 10.1146 / annurev.bi.61.070192.003553